معلومة

كيف يعمل العلاج المناعي الترجمي؟

كيف يعمل العلاج المناعي الترجمي؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد قمت بقراءة مقال عن تجربة حديثة أشارت إلى أنه كان من الفعال حقن أورام سرطان القولون المستحثة بنوع من السالمونيلا الموهن. وفقًا للمقال ، فقد حفز هذا استجابة مناعية قمعت ورم خبيث للسرطان. كيف يعمل هذا بالضبط؟


عادة ما يتم اختراق الأورام مع الخلايا الليمفاوية ، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا التائية والخلايا البائية. جوهر الورقة البحثية هو أن الفيروس الموهن يفرز TLR ligands (مستقبل شبيه بالرصاص) مما أدى إلى تنشيط الخلايا الضامة M1 المثبطة للورم ، وانخفاض نشاط البلاعم M2 المثبط للمناعة ، وتدفق تسلل المناعة إلى الخلايا الضامة. ورم.

لذلك يتم تنشيط M1 macs عادةً عن طريق تحفيز IFN-y و LPS ، والذي يكون عادةً من خلال TLR4. السالمونيلا لديهم موهنة ولا تسبب أي مرض ، تحقق من أحد. إنها سالبة الجرام وبالتالي بها LPS ، تحقق من اثنين. تم تصميمه لإفراز السوط البكتيري ، ناهض TLR5 ، تحقق من ثلاثة.

تفرز M1 macs IL12 ، وهو مهم لاستقطاب الخلايا التائية إلى الأنماط الظاهرية TH1 / TC1 التي تحلل الورم ، و IL10 الذي يمكن أن يستنبط مناعة مضادة للورم على الرغم من سمعتها بأنها مثبط للمناعة. يمكن أن تقتل M1 macs أيضًا الأورام من تلقاء نفسها عن طريق إنتاج أكسيد النيتريك وهو سام للخلايا السرطانية. ينشط TLR4 من تلقاء نفسه الخلايا التائية بطريقة تعتمد على NF-kB.

الأمر المثير للاهتمام أيضًا هو أن الإشارة الالتهابية التي تحركها البلاعم تخبر الخلايا المناعية الأخرى "تعال للتحقق من هذا" ، ومن المحتمل أن تؤدي إلى استجابة أقوى ضد الورم. الفكرة هي أن الأنسجة الملتهبة تفرز إشارات أو جزيئات كيميائية تسمى chemokines يتم التقاطها بواسطة مستقبلات chemokine على الكريات البيض ، وتخبرهم بدخول منطقة العدوى (وبالتالي الورم الخبيث).

ومع ذلك ، ستجد أيضًا أنه على الرغم من التقدم المناعي ، فإن تعديل الخلايا يمثل تحديًا نظرًا لطبيعة كل نوع من أنواع السرطان TME (البيئة الدقيقة للورم). وهكذا في ورقتك قاموا باختباره في نظام الفئران في سرطان المثانة ، ولكن هل سيعمل في سرطان الجلد البشري يجب أن يكون مؤهلاً ، على سبيل المثال.


علم المناعة متعدية

هذا العام ، مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لجيمس ب. أليسون وتاسوكو هونجو- "لاكتشافهم علاج السرطان عن طريق تثبيط التنظيم المناعي السلبي". لقد حان عصر العلاج المناعي للسرطان ، ويقدم منارة الأمل في كفاحنا الطويل والمستمر ضد هذا المرض الخطير. تُرجمت المعرفة المتزايدة بجهاز المناعة البشري إلى حلول إكلينيكية مثيرة ليس فقط في السرطان ، ولكن في مجالات الأمراض الأخرى أيضًا. الهدف من هذه الجلسة التفاعلية حول علم المناعة الانتقالي هو تقديم نظرة عامة شاملة على مشهد العلاج المناعي وتسليط الضوء على مناهج التعديل المناعي الناجحة في مجالات الأمراض المختلفة ، مثل السرطان وأمراض المناعة الذاتية والأمراض المعدية.

بدأ الحدث بكلمة ألقاها البروفيسور توه هان تشونغ (NCCS ، Duke-NUS ، Tessa Therapeutics). شارك معنا الاكتشافات المهمة في تاريخ علم المناعة الذي يعود تاريخه إلى التسعينيات حتى الآن. بالنسبة له ، تم تحقيق الاختراقات الأخيرة في علم المناعة من خلال الوقوف على أكتاف العمالقة ، والبناء على اكتشافات العلماء اللامعين مثلالسير جريجوري وينتر والكسندر فليمنج.أعطى البروفيسور توه تشبيهًا مثيرًا للاهتمام بأن الجنين ، وهو غريب من وجهة نظر الأم ، لا يثير رد فعل مناعي من الأم ، بطريقة مشابهة جدًا لأن السرطان يتجنب الجهاز المناعي. وبالتالي ، فإن الفهم الأفضل لآليات المناعة أثناء الحمل يمكن أن يحسن فهمنا لمناعة السرطان. إن الفهم العميق لمناعة السرطان وطفرات السرطان مع التقدم في علم الجينوم سيساعد في تحقيق الفجر الجديد لعلاج السرطان.

يشارك البروفيسور توه قصصًا حول المعالم الرئيسية في تاريخ أبحاث علم المناعة.

بعد محاضرة البروفيسور توه ، عقدت حلقة نقاش مع أعضاء اللجنة المتميزين المكونين من البروفيسور توه ، والبروفيسور سالفاتور ألباني (معهد يوريكا للطب التحويلي ، معهد علم المناعة الانتقالي) ، والدكتور بيرس إنجرام (Hummingbird Bioscience) ، والبروفيسور Ooi Eng Eong (Duke). -NUS ، Tychan) مع فتح القاعة لأسئلة أعضاء الجمهور. أثار سؤال وجواب مناقشة حيوية حول التطورات والتحديات المثيرة القادمة التي يمكن أن نتوقعها في هذا العصر الجديد من العلاج المناعي.

فيما يلي بعض النقاط البارزة من جلسة الأسئلة والأجوبة:

إنها حقبة مثيرة في سنغافورة لعلم المناعة. إلى جانب التمويل المحدود المتاح ، ما الذي ينقص سنغافورة للعلاج المناعي الترجمي؟

د. ألباني: الميل إلى أن يكون رد الفعل بدلاً من الاستباقي قد يكون أكبر عقبة أمام العلاج المناعي متعدية في سنغافورة. على الرغم من أن القدرة على الاستجابة بسرعة في سنغافورة قد تسمح لنا بالمنافسة في هذا المجال ، فقد لا نتمكن من القيادة ، خاصة في المجالات التي يكون فيها الابتكار أمرًا بالغ الأهمية ، إذا كنا غير مستعدين لتحمل المخاطر. إن الرغبة في المخاطرة أمر بالغ الأهمية لتكون رائدًا مبتكرًا في هذا المجال.

د. إنجرام: فقط تراكم الخبرة من دورات متعددة من التجارب والفشل سيسمح لنا بتحقيق النجاح. نحن بحاجة إلى الصبر والاستعداد لبناء نظام بيئي لأنه لا توجد طريقة سريعة للقيام بذلك.

د. أوي: لا تزال الرغبة في المخاطرة في سنغافورة أقل من تلك الموجودة في بوسطن ووادي السيليكون. من الصعب إقناع الأشخاص الذين يكرهون المخاطرة ويفتقرون إلى الصبر بالاستثمار في علم المناعة متعدية ، حيث لن تظهر ثمار العمل إلا بعد عدد كبير من السنوات. في سنغافورة ، هناك تركيز أكبر على Medtech بدلاً من التكنولوجيا الحيوية لأنها أسرع بالنسبة للشركات الناشئة Medtech لتحقيق النجاح التجاري. قد نحتاج حقًا إلى صعوبة الأمر من أجل تحقيق فوز كبير.

البروفيسور توه: تتمثل إحدى ميزات سنغافورة في قدرتها على ربط النقاط المهمة وجمع كل القوة معًا. ولكن في مناطق معينة ، قد تحتاج سنغافورة إلى بذل المزيد من الجهد. على سبيل المثال ، لتشجيع الابتكار في مجال التكنولوجيا الحيوية وبناء نظام بيئي أكثر استدامة ، تحتاج سنغافورة إلى العمل الجاد للحاق بمناطق مثل بوسطن وكامبريدج.

ما هي اعتبارات شركة (التكنولوجيا الحيوية) الكبيرة للمجيء إلى سنغافورة أو مغادرة سنغافورة؟

د. ألباني: سنغافورة تفعل الكثير بالمقارنة مع بعض البلدان الأكبر بكثير في جوانب مختلفة لبناء نظامها الإيكولوجي وقيادة الطريق. لذلك إذا كنت تريد أن تحدث فرقًا في تحسين صحة المريض ، فهذا سبب للبقاء في سنغافورة وهناك الكثير من الفرص هنا.

البروفيسور توه: لقد كانت سنغافورة رائعة من بعض النواحي ولكن بالمقارنة مع ماساتشوستس ، لم تعد سنغافورة مركزًا بعد. مقارنة بأماكن مثل وادي السيليكون ، فإن التسامح مع الفشل في سنغافورة ليس بالقدر الكافي. سنحتاج إلى قبول الفشل لتحقيق المزيد من النجاح.

د. أوي: بعض الأمراض لها طفرات منتشرة في آسيا. تمنحنا حقيقة وجود سنغافورة في آسيا مزايا معينة لمعالجة الأمراض السائدة في المنطقة. على سبيل المثال ، تتمتع سنغافورة بنفوذ كبير في المنظمات الإقليمية مثل رابطة دول جنوب شرق آسيا (ASEAN) ويمكن أن يؤدي ذلك إلى تحسين قدرة سنغافورة في الوصول إلى هذا السوق الإقليمي. مثال آخر هو أنه إذا كان الدواء يحتاج إلى الخضوع لتجارب سريرية في مجموعات آسيوية كبيرة ، مثل الصينيين أو الهنود أو الماليزيين من أجل الحصول على موافقته ، فإن سنغافورة تمتلك البيانات الصحيحة للوصول إلى تلك الأسواق نتيجة لتكوينها السكاني. .

د. إنجرام: إحدى الميزات التي تتمتع بها سنغافورة في إنشاء نظام بيئي هو وجود شركات الأدوية الكبرى هنا.

تناول الدكتور أوي الأسئلة التي طرحها الجمهور خلال حلقة النقاش

ما هي التكنولوجيا التعليمية "الكبيرة" التالية في السنوات الخمس المقبلة في علم الأورام المناعي؟

د. ألباني: (1) التحدي الأكبر الآن هو التفكير خارج الصندوق والنظر إلى علم المناعة بشكل منهجي. التقنيات الكبيرة التالية هي تلك التي يمكنها استكشاف كل من المنبع والمصب في ابتكار البحث. لا ينبغي أن تكون مجرد أدوات ، بل تقنيات تمكن من الفهم والتلاعب في واجهات جهاز المناعة والأنسجة. (2) إن استخدام الطب الدقيق ، لاستهداف نسبة صغيرة من المرضى بناءً على ملامحهم الجينومية أو الجزيئية ، هو "ثمارنا المتدلية" الحالية. في هذا المجال ، نرى العديد من الفرص.

د. أوي: تتمثل إحدى المشكلات الأساسية في وضع الرعاية الصحية الحالي في كيفية جعل الأدوية في المتناول وبأسعار معقولة. قد يكون البحث الذي يمكن أن يصلح النظام التنظيمي هو ما يحتاجه المجتمع حقًا.

الأستاذ توه: لم يبحث الأشخاص الذين حققوا اختراقات عن موضوعات عصرية للعمل عليها. في النهاية ، ما زلنا بحاجة إلى العودة لطرح الأسئلة الأساسية للبحث ، والتي أعتقد أنها ستساهم في التكنولوجيا "الكبيرة" التالية. ومع ذلك ، فأنا أؤمن بالمجموعة المتنوعة من التقنيات والابتكارات المتاحة ، فإن الصحة العامة التنبؤية تستحق الاستكشاف. سيلعب دورًا مهمًا في نظام الرعاية الصحية المستقبلي ، حيث يعد تحديد السكان للتدخل أمرًا حاسمًا في اصطياد المرضى المعرضين للخطر حتى قبل أن يصابوا بالمرض.

د. إنجرام: من الأهمية بمكان التفكير في الأسئلة المتعلقة "بموعد استخدام الأدوية المناسبة في الوقت المناسب". ستكون التقنيات التي يمكن أن تساعد في سد هذه الفجوة واعدة للغاية.

واختتم الحدث بجلسة تواصل نشطة بين المتحدثين والمشاركين. يود فريق BCS شكر جميع المتحدثين والمشاركين على جعله حدثًا تفاعليًا ناجحًا!


أنواع العلاج المناعي للسرطان يمكن علاجها

من خلال البحث المستمر ، نتعلم المزيد حول كيفية تفاعل الجهاز المناعي مع السرطان ونستخدم هذه المعلومات لتطوير طرق جديدة لعلاج المرض. يستخدم العلاج المناعي حاليًا لعلاج أنواع السرطان التالية:

  • سرطان الدم
  • سرطان المثانة
  • اضطرابات نخاع العظام
  • سرطان الدماغ
  • سرطان الثدي
  • سرطان قولوني مستقيمي
  • المايلوما المتعددة
  • ورم أرومي عصبي
  • سرطانات الرأس والرقبة
  • سرطان الكلى
  • سرطان الغدد الليمفاوية
  • سرطان الرئة
  • سرطان الجلد
  • سرطان المبيض
  • سرطان البروستات
  • البنكرياس
  • ساركوما الخلايا الزليليّة
  • سرطان المعدة

تطبيق العلاج المناعي بالخلايا القاتلة الطبيعية لعلاج السرطان

تعد الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) مكونات أساسية لجهاز المناعة الفطري وتلعب دورًا مهمًا في مناعة المضيف ضد السرطان. مهد التقدم الأخير في فهمنا للبيولوجيا المناعية للخلايا القاتلة الطبيعية الطريق لاستراتيجيات علاجية جديدة تعتمد على الخلايا القاتلة الطبيعية لعلاج السرطان. في هذه المراجعة ، سوف نركز على التطورات الحديثة في مجال العلاج المناعي للخلايا القاتلة الطبيعية ، بما في ذلك زيادة السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد ، والتلاعب في التنشيط بوساطة المستقبلات ، والعلاج المناعي بالتبني مع مستقبلات المستضدات الكيميرية الموسعة خارج الجسم الحي (CAR) - الخلايا القاتلة الطبيعية المهندسة أو المعدلة. على عكس الخلايا الليمفاوية التائية ، لا تهاجم الخلايا القاتلة الطبيعية المانحة الأنسجة غير المكونة للدم ، مما يشير إلى أنه يمكن تحقيق تأثير مضاد للورم NK بوساطة في غياب مرض الكسب غير المشروع مقابل مرض المضيف. على الرغم من تقارير الفعالية السريرية ، هناك عدد من العوامل التي تحد من تطبيق العلاج المناعي للخلايا القاتلة الطبيعية لعلاج السرطان ، مثل فشل الخلايا القاتلة الطبيعية المحبوسة في التمدد والاستمرار في الجسم الحي. لذلك ، فإن الجهود المبذولة لتعزيز الفائدة العلاجية للعلاج المناعي المستند إلى الخلايا القاتلة الطبيعية من خلال تطوير استراتيجيات للتعامل مع منتج الخلايا القاتلة الطبيعية والعوامل المضيفة وأهداف الورم هي موضوع بحث مكثف. في الإعداد قبل السريري ، أظهرت الهندسة الوراثية لخلايا NK للتعبير عن CARs لإعادة توجيه خصوصياتها المضادة للورم واعدة كبيرة. بالنظر إلى العمر القصير والوظيفة الفعالة للحالة الخلوية للخلايا القاتلة الطبيعية الناضجة ، فهي خلايا جذابة مرشح للتعبير عن CARs للعلاجات المناعية بالتبني. نهج مبتكر آخر لإعادة توجيه السمية الخلوية NK نحو الخلايا السرطانية هو تكوين أجسام مضادة ثنائية الخصوصية أو ثلاثية الخصوصية ، وبالتالي زيادة السمية الخلوية ضد المستضدات المرتبطة بالورم. هذه أوقات مثيرة لدراسة الخلايا القاتلة الطبيعية مع التطورات الحديثة في مجال بيولوجيا الخلايا القاتلة الطبيعية والبحوث الانتقالية ، فمن المحتمل أن ينتقل العلاج المناعي للخلايا القاتلة الطبيعية إلى طليعة العلاج المناعي للسرطان خلال السنوات القليلة المقبلة.

الكلمات الدالة: خلايا ADCC CAR NK NK-92 بالتبني العلاج المناعي المضاد لـ KIR زرع الخلايا القاتلة الطبيعية.


إحدى قيم ISB القوية هي توصيل العلم للجمهور. لم يكن هذا الاجتماع استثناءً ، فقد تم تسجيل الكثير منه وتم نشر الفيديو على قناة ISB على YouTube.

ركز اليوم الأول على العلاج المناعي. لدى Digital World Biology اهتمام كبير بالعلاج المناعي لأنه مجال رئيسي للتوظيف يحتاج إلى العديد من الفنيين وهو محرك لتعاوننا مع Shoreline Community College في تطوير دورة المعلوماتية الحيوية المناعية. لمعرفة المزيد عن الشركات العاملة في علم المناعة والعلاج المناعي ، تحقق من قائمة شركات علم المناعة على Biotech-Careers.org

بروتين مناعي ملون بواسطة
& # 13 البنية الثانوية في Molecule World ™

دكتور فيل جرينبيرج (رئيس علم المناعة في فريد هاتش) بدأ الجلسة الأولى. ركز الكثير من حديثه على أسباب عدم نجاح علاجات الخلايا التائية دائمًا في مكافحة السرطان وكيف يمكننا تحسين العلاج المناعي للأورام الصلبة. في حين أظهر العلاج المناعي وعدًا كبيرًا ، إلا أنه ليس دواءً سحريًا. لا يزال عدد كبير من المرضى لا يستجيبون ، وقد عملت هذه العلاجات حتى الآن بشكل أفضل مع السرطانات القائمة على الدم (المعروف أيضًا باسم اللوكيميا). باستخدام خلية واحدة RNA-Seq (scRNA-Seq) ، حدد مختبر جرينبيرج عدة أسباب لفشل العلاجات المناعية. أولاً ، تموت الخلايا التائية ، مما يحد من قدرتها على التوسع. ثانيًا ، تمنع الأورام نمو الخلايا التائية. يرتبط بعض هذا القمع بنقص تنشيط CD8 (الخلية التائية).

الدكتور وي تشانغ شاركت (مدرسة ويك فورست للطب) وجهة نظر الأطباء. يركز مختبره على استخدام الأساليب الجينومية لفهم الورم الدبقي - وهو شكل مميت من سرطان الدماغ. من خلال حديثه ، تم تذكيرنا بالتحديات في علم الأورام الدقيق من عدم التجانس الشديد للورم ، إلى العلاجات باهظة الثمن التي توفر القليل جدًا من إطالة العمر ، إلى إجهاد الطبيب.

في ملاحظة متفائلة ، شارك الدكتور تشانغ نتائج تعدين بيانات TCGA (أطلس جينوم السرطان) لإيجاد أن الطفرات في CTNNB1 (Catenin Beta 1) يمكن أن تتنبأ بنتائج السرطان. يقوم CTNNB1 بتشفير البروتين الذي هو جزء من مجموعة من البروتينات التي تشكل الوصلات الملتصقة (AJs). AJs ضرورية لإنشاء وصيانة طبقات الخلايا الظهارية من خلال تنظيم نمو الخلايا والالتصاق بين الخلايا. CTNNB1 هو أيضًا أحد مكونات الأورام ، وهو أمر منطقي نظرًا لدوره في نمو الخلايا.

ناقش زانغ أيضًا النتائج المستخلصة من عمل الخزعة السائلة التي تظهر انتشارًا كبيرًا لطفرات TP53 في الأمريكيين من أصل أفريقي ، وتوقع أن هذا قد يكون مرتبطًا بمعدلات أعلى لتدخين سجائر المنثول. بالنسبة لإرهاق الطبيب ، أوضح زانج أن التحدي في علم الأورام الدقيق ، حيث يتم استخدام تسلسل الحمض النووي لتحديد العلاجات ، هو أن الأطباء لم يتم تدريبهم بعد على تفسير البيانات. تم التقاط الحديث الكامل في مقاطع فيديو ISB.

الدكتورة ليلي يانغ (معهد البيولوجيا الجزيئية ، لوس أنجلوس) قدم العمل على الخلايا التائية القاتلة الطبيعية (خلايا iNKT). هذه هي القوى الخاصة للجهاز المناعي وهي نادرة. إذا نظرنا إلى الخلايا في قطرة دم واحدة ، فسنجد فقط 10 خلايا iNKT و 10 ملايين خلية دم حمراء و 100000 خلية دم بيضاء و 5000 خلية تي تقليدية. يتمثل العامل الثابت في خلايا iNKT في أنها تحتوي أيضًا على إعادة ترتيب محددة لمستقبلات الخلايا التائية (TCR) (Vα24Jα18).

يتعرف iNKTCR على مستضدات الدهون الموجودة على CD1d (فئة معقد التوافق النسيجي الكبير I مثل الجزيء ، وهذا ليس متعدد الأشكال) ، حتى يتمكنوا من استهداف أنواع متعددة من السرطان (من خلال التعرف على الجليكوليبيدات المشتقة من الورم) باستخدام آليات متعددة مستقلة عن مستضد الورم البروتيني وقيود MHC . وبالتالي ، يمكن أن تكون علاجًا مناعيًا قويًا إذا كانت موجودة بتركيز عالٍ بدرجة كافية. وهكذا ، تعمل المجموعة البحثية للدكتور يانغ على طرق لزيادة خلايا iNKT في السرطان عن طريق التغذية في alpha galacto-ceramide ، أو محاولة توسيع خلايا iNKT في المختبر ونقلها إلى المرضى ، أو هندسة الخلايا الجذعية المكونة للدم لتتطور إلى خلايا iNKT. في نهج هندسة الخلايا الجذعية ، حقق مختبر Yang نجاحًا من خلال إضافة جين متحور يعبر عن Vα24Jα18 TCR. يمنع التعبير الزائد إعادة ترتيب TCR الطبيعي ويمكن زراعة العديد من خلايا iNKT وإعادة ضخها في المريض. حتى الآن ، تم اختبار هذا فقط على الفئران ، لكنهم يتعلمون التفاصيل حول إنتاج وإدارة نمو خلايا iNKT.

لمزيد من المعلومات حول خلايا iNKT ، تحقق من اكتشاف خلايا NKT وتطوير العلاج المناعي المضاد للورم الذي يستهدف الخلايا NKT للتاريخ والخلفية وفيديو حديث الدكتور يانغ.

محادثات أخرى بواسطة دكتور برنارد فوكس (UbiVac) واصل موضوع العلاج المناعي للسرطان. ناقش فوكس ، الرئيس التنفيذي لشركة UbiVac ورئيس Harder Family لأبحاث السرطان ، في معهد Earle A Chiles للأبحاث ، في مركز بروفيدانس بورتلاند للسرطان ، العمل في فهم كيفية استخدام علامات سطح الخلية كمؤشرات حيوية في تحديد كيفية استخدام العلاجات المناعية. في حين أن العلاجات المناعية فعالة للغاية في قتل الخلايا السرطانية ، إلا أنها يمكن أن تقتل المرضى أيضًا عن طريق تحفيز إطلاق السيتوكينات التي تحفز نمو الخلايا التائية القاتلة. يستكشف فريقه كيفية تحديد علامات سطح الخلية في اختبارات الدم التقليدية ، وأيضًا من خلال النظر إلى أقسام الورم تحت المجاهر لأن بياناتهم تشير إلى أن العلاقات المكانية بين الواسمات على الخلايا يمكن أن تكون مهمة أيضًا. لمعرفة المزيد ، تحقق من فيديو العرض التقديمي للدكتور فوكس.

دكتور. اليكس فانزوسوف (CEO PACT Pharma) أنهى الجلسة الخاصة بالعلاج المناعي. تطور شركة PACT Pharma علاجات مناعية تستهدف المستضدات الجديدة. كانت المستضدات الجديدة (المستضدات الجديدة) موجودة دائمًا ولفترة طويلة وقد تم التكهن بأنها محرك في كيفية قيام الجهاز المناعي بدور في الوقاية من السرطان. لم يتطور مفهوم المستضدات الجديدة كأهداف محتملة للعلاج المناعي بشكل كامل حتى أصبحت أنظمة تسلسل الحمض النووي عالية الإنتاجية متاحة ويمكن دراسة المسوحات الكبيرة لطفرات السرطان. شارك الدكتور Fanzusoff طرق PACT Pharma لرسم خرائط التعرف على الخلايا التائية / المستضدات الجديدة. تستخدم تجاربهم أجهزة ميكروفلويديك التي تمزج الخلايا التائية مع الجسيمات النانوية التي تحتوي على تسلسلات باركود الحمض النووي مع جزيئات الفلورسنت. يلتقط النظام الخلايا التائية التي تربط المستضدات الجديدة الخاصة بالورم ، وبعد ذلك تحدد خوارزميات التعلم الآلي الخاصة بها الخلايا التائية التي تشارك في التفاعلات والتي سيكون لها أكبر فائدة علاجية لمزيد من الهندسة وإعادة الإدخال إلى المرضى.

نُشر من كتاب "اكتشاف علم الأحياء في عالم رقمي" بقلم تود سميث في الجمعة 03 مايو 2019


اللوائح اللاحقة للترجمة لـ PD-L1 و PD-1: آليات وفرص العلاج المناعي المشترك

تعمل الأجسام المضادة التي تستهدف بروتين موت الخلية المبرمج 1 (PD-1) أو يجند الموت المبرمج 1 (PD-L1) على تغيير جذري في طرق علاج السرطانات ذات الفوائد السريرية طويلة المدى. على عكس الطرق التقليدية التي تستهدف الخلايا السرطانية بشكل مباشر ، فإن حصار PD-1 / PD-L1 يمارس تأثيرات مضادة للورم إلى حد كبير من خلال إعادة تنشيط أو تطبيع الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا في البيئة الدقيقة للورم لمكافحة الخلايا السرطانية. ومع ذلك ، فإن جزءًا صغيرًا فقط من مرضى السرطان يستجيب بشكل جيد لحصار PD-1 / PD-L1 وقد وصلت النتائج السريرية إلى عنق الزجاجة دون إحراز تقدم كبير. لذلك ، فإن الفهم الأفضل للآليات الجزيئية الكامنة وراء كيفية تنظيم تعبير PD-1 / PD-L1 سيوفر رؤى جديدة لتحسين فعالية العلاج الحالي المضاد لـ PD-1 / PD-L1. هنا ، نقدم تحديثًا للتقدم الحالي للوائح ما بعد الترجمة PD-L1 و PD-1 ونسلط الضوء على استراتيجيات العلاج المركب القائم على الآلية من أجل علاج أفضل لسرطان الإنسان.


قابل مدير المركز الجديد للعلاج المناعي والأورام المناعية الدقيقة في كليفلاند كلينيك

يخطط مركز كليفلاند كلينك الجديد للعلاج المناعي والأورام المناعية الدقيقة ، الذي يديره باحث السرطان الشهير تيموثي تشان ، دكتوراه في الطب ودكتوراه ، لتوحيد الباحثين في تخصصات متعددة لتعزيز الرعاية الشخصية للسرطان وتطوير علاجات جديدة تعتمد على الجهاز المناعي.

كليفلاند كلينك هي مركز طبي أكاديمي غير هادف للربح. يساعد الإعلان على موقعنا في دعم مهمتنا. نحن لا نؤيد سياسة المنتجات أو الخدمات التي لا تتبع كليفلاند كلينك

يقول الدكتور تشان ، الذي انضم إلى كليفلاند كلينك في أبريل 2020 من مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان وكلية طب وايل كورنيل: "في السنوات السبع أو الثماني الماضية ، ظهر العلاج المناعي كأحد الركائز الأساسية لعلاج السرطان". علاوة على ذلك ، تعمل عوامل العلاج المناعي الجديدة على تغيير أنواع الرعاية الأخرى ، مثل اضطرابات المناعة الذاتية والأمراض المعدية.

يقول: "مركزنا الجديد يقع في كل من المجالات البحثية والعلاجية". "تتمثل الخطة في بناء منظمة على مستوى المؤسسة على أحدث طراز لاكتشاف علاجات مناعية جديدة وكذلك إدخالها إلى العيادة. نحن نركز على البيانات الضخمة - على العلاجات التجريبية ، مدفوعة بالتحليل الجينومي والتحليل المناعي عالي الإنتاجية - ونستفيد من جميع نقاط القوة في مؤسسة كليفلاند كلينك للقيام بذلك. أنا سعيد لوجودي هنا ".

"الابتكار في العلاج المناعي الدقيق هو أحد أكثر المجالات إثارة في أبحاث السرطان" ، كما يقول رئيس معهد توسيج للسرطان ، بريان جيه بولويل ، دكتوراه في الطب. "إضافة دكتور تشان وتركيز المركز الجديد على الأبحاث والتجارب السريرية سيعزز قدرتنا على توفير خيارات العلاج المتقدمة لمرضانا."

الدكتور تشان خبير دولي في علم الأورام المناعي الدقيق ورائد في استخدام علم الجينوم لتحديد استجابة المرضى للعلاجات المناعية. قام مختبره في Memorial Sloan Kettering (MSK) باكتشافات أساسية ، بما في ذلك اكتشاف أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية تستهدف في النهاية الطفرات الجسدية. وقد أدى ذلك إلى جهد عالمي لفهم واستخدام المستضدات المستحدثة في علاجات السرطان. كما حفزت على تطوير جيل جديد من لقاحات السرطان تهدف إلى إطلاق العنان لجهاز المناعة ضد الطفرات في الأورام. في MSK ، كان يدير مركزًا تعاونيًا ناجحًا ، وهو المنصة المناعية وعلم الأورام الدقيق ، والتي دفعت بأبحاث علم المناعة متعدية وأعمال التجارب.

نشر الدكتور تشان أكثر من 200 مقال تمت مراجعته من قبل أقرانه وقام باكتشافات بارزة في مجاله ، مثل كيفية عمل علاجات نقاط التفتيش المناعية في المرضى ، وكيف تغير العلاجات المناعية الأورام أثناء العلاج ، وكيف تمكن الجينات الفردية بعض المرضى من الاستفادة بشكل أكبر من العلاج المناعي . حصل على العديد من الجوائز ، بما في ذلك جائزة الباحث المتميز من المعهد الوطني للسرطان في عام 2018.

بالإضافة إلى إدارة المركز الجديد ، ستشغل الدكتورة تشان مناصب موظفين في معهد الطب الجينومي التابع لمعهد ليرنر للأبحاث وقسم علاج الأورام بالإشعاع التابع لمعهد توسيغ للسرطان. انضم إلى قيادة المركز الوطني للطب التجديدي في جامعة كيس ويسترن ريزيرف كمدير مشارك مع ستانتون جيرسون ، دكتوراه في الطب. ستتعاون الدكتورة تشان أيضًا مع خبراء في مركز كليفلاند كلينك الجديد لأبحاث مسببات الأمراض العالمية والناشئة ، والذي يركز على توسيع نطاق فهم علم المناعة والأمراض الميكروبية بهدف تحسين العلاج لمجموعة متنوعة من الأمراض ، بما في ذلك السرطانات التي يسببها الفيروسات.

حصل على درجة الماجستير والدكتوراه في علم الوراثة من جامعة جونز هوبكنز ، حيث أكمل الإقامة في علاج الأورام بالإشعاع وزمالة ما بعد الدكتوراه في بيولوجيا الأورام. وهو حاصل على شهادة البورد في علاج الأورام بالإشعاع وعضو منتخب في جمعية الأطباء الأمريكيين.

في محادثة واسعة النطاق مع Consult QD ، يناقش الدكتور تشان بحثه ، وتقدم العلاج المناعي وإمكاناته ، وأهدافه للمركز الجديد.

كيف أصبحت مهتمًا بعلم جينوم السرطان وعلم الأورام المناعي؟

د. تشان: في جامعة جونز هوبكنز ، حيث قمت بعملي MD / الدكتوراه ، تدربت كطبيب وراثي للسرطان ، مع بيرت فوغلشتاين وآخرين. على الرغم من أنه لم يكن & # 8217t موضع تقدير كامل حتى الآن أن الجهاز المناعي يلعب دورًا رئيسيًا في تسهيل الاستجابة العلاجية وكذلك السيطرة على الأورام ، كان لا يزال هناك الكثير من الأبحاث التي أجراها أشخاص أعرفهم هناك والتي أثارت اهتمامي حقًا ، بما في ذلك Drew Pardoll و Lieping Chen ، الذي أحدث عمله ثورة في مجال العلاج المناعي.

عندما انتقلت إلى Memorial Sloan Kettering ، كان Jim Allison ، الذي كان مختبره في الطابق العلوي ، وآخرون يطورون مفهوم الحصار المناعي لنقاط التفتيش. في ذلك الوقت ، لم يكن لدى أحد أي فكرة عن ارتباط جينات السرطان بالعلاج المناعي. كان Ipilimumab ، أحد أوائل عوامل حصار نقاط التفتيش المناعية التأسيسية ، قد ظهر للتو. كان هناك الكثير من الشكوك حول المفهوم بأكمله. كان يعتقد أن هناك خطأ ما في الخلايا المناعية نفسها. عملت مجموعتنا مع المحققين لتطوير أول عوامل نقاط التفتيش المناعية وصاغت تعاونًا لمحاولة فهم كيفية عمل العلاج المناعي ، وكيفية استخدام هذه المعرفة لتطوير علاجات جديدة وأفضل.

الاكتشاف الأول الذي أتى من مجموعتنا هو أن الطفرات السرطانية المحددة هي التي شاهدها الجهاز المناعي واستهدفها عندما حصل المريض على الدواء لإعادة إيقاظ جهاز المناعة. الطفرات اللازمة لتكاثر الخلايا السرطانية تجعل الخلايا السرطانية نفسها تبدو غريبة. وهذا هو ما يدور حوله جهاز المناعة - تحديد ما هو غريب عن الجسم والقضاء عليه. لذلك كان هذا رابطًا أساسيًا. الطفرات نفسها هي أهداف العلاج المناعي. لذلك ، كلما زاد عدد الطفرات في الورم ، كان ذلك أفضل. أصبح هذا المفهوم أساسيًا في هذا المجال وساهم في أول موافقة إدارة الغذاء والدواء على دواء لعموم السرطان: الموافقة على مضاد PD1 للأورام غير المتطابقة التي تعاني من نقص الإصلاح.

يبدو هذا المفهوم أساسيًا جدًا الآن.

د. تشان: كان الأمر مثيراً للجدل إلى حد كبير في ذلك الوقت. استغرق الأمر بعض الوقت حتى يعتاد الناس على الفكرة.

فكرة أن السرطان يختلف من فرد لآخر؟

د. تشان: هذا ، وأن ملف الطفرة نفسه كان يحدد استجابة عوامل العلاج المناعي. أنا فخور بشكل خاص بأن هذا المفهوم قد أدى إلى جهود عالمية لإيجاد أهداف أكثر ذكاءً وأفضل للعلاج بالخلايا ، وخلايا CAR T ، واللقاحات ، وجميع أنواع الأشياء. أجرى لويس دياز ، أحد أصدقائي المقربين ، تجربة إكلينيكية أظهرت أن السرطانات ذات الأعباء الطفرية العالية بسبب قصور الإصلاح غير المتطابق تستجيب بشكل جيد للعلاج المناعي. أدى ذلك إلى أول موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عامل مضاد للسرطان [بيمبروليزوماب] بناءً على الملف الجيني المحدد للسرطان وليس الموقع الذي نشأ فيه الورم. هذا يغير بشكل جذري طريقة تفكيرنا في الأشياء وربما كيف ستمضي إدارة الغذاء والدواء إلى الأمام في الموافقة على الأدوية.

يشير مقدار الاختلاف الفردي في أورام مرضى السرطان إلى أن مجموعات عوامل العلاج المناعي هي الطريق إلى الأمام.

د. تشان: أتفق تماما. وهذا & # 8217s جزء جيد في بعض الأشياء التي سنقوم بها في مركز العلاج المناعي والأورام المناعية الدقيقة. نريد استخدام البيانات الضخمة لتصميم علاجات مركّبة من الجيل التالي بعقلانية. بعض الأشياء التي نقوم بها بالفعل ، بناءً على هذا المفهوم ، دفعت معدلات الاستجابة للسرطانات التي يصعب علاجها مثل سرطان الخلايا الكلوية إلى حوالي 70٪ إلى 80٪ مع تركيبات العلاج المناعي الصحيحة. لقد كنت أعالج المرضى لفترة طويلة ، ورؤية معدلات الاستجابة التي كانت عالقة عند 1٪ -2٪ تتجاوز 70٪ أمر لا يصدق.

هل معدلات الاستجابة هذه دائمة؟

د. تشان: نعم. وأعتقد أن هذا مجرد غيض من فيض. يعد استخدام البيانات الضخمة وتحديد المجموعات الجديدة من القواعد التي تنظم وتحدد النجاح في هذه العائلة الجديدة من العلاجات التي تشمل جهاز المناعة أمرًا بالغ الأهمية. مع ظهور إمكانات التلقيح المناعي عالية الإنتاجية ، يمكننا حقًا فهم تركيبات الأدوية التي يجب استخدامها. سيكون هذا مفيدًا في النهاية للمرضى في التجارب السريرية لأن فرص نجاح شيء ما ستكون أكبر بكثير وسيستفيد المرضى حتى في المراحل المبكرة من التجارب. سيوفر أيضًا الكثير من الموارد ويسمح لنا بتصميم تجارب تأكيدية كبيرة من المرحلة الثالثة بدقة وكفاءة.

إذا كنت تقوم بعلم الأورام المناعي الدقيق ، مع علاجات مصممة بشكل فردي ، فكيف تختبر ذلك؟

د. تشان: للسرطان مستويات متعددة من الاختلافات والتشابهات. على المستوى الأساسي ، قد يكون لسرطان المريض A & # 8217 طفرات مختلفة عن سرطان المريض B & # 8217. ولكن عندما تتحرك على نطاق أوسع قليلاً ، فهناك قواسم مشتركة مثل عبء الطفرات المرتفع أو فرط الميثيل الذي يمكن استهدافه واستخدامه لتصميم تجارب قائمة على الجزيئات ، مثل تجارب السلة. خطوة أخرى هي تصميم تجريبي N من 1 ، حيث يمكن للمرء أن يقوم بتوصيف مريض فردي واستخدام الخوارزميات لتحديد الآفات المستهدفة التي من المحتمل أن تكون عرضة لها.

يتيح تصنيف السرطان على مستوى المؤسسة تطبيق هذه الفلسفة - أن ورم كل مريض قد يكون مختلفًا ، ولكن قد تكون هناك مجموعات معينة من الطفرات التي تتيح الاستهداف الفعال. يعد تحديد أهداف العلاج المناعي أحد أكثر المجالات نشاطًا في أبحاث السرطان. يتطلب الأمر فريقًا: أشخاصًا يجرون تجارب إكلينيكية ، ومهندسون حسابيون ، وعلماء المعلومات الحيوية ، وعلماء مناعة تجريبيون. يوجد الكثير من الأشخاص الموهوبين هنا في معهد توسيغ للسرطان ومعهد أبحاث ليرنر ، ومعهد روبرت جيه توميش لعلم الأمراض وطب المختبر ، وجميع أنحاء كليفلاند كلينك. السبب الذي جعلني متحمسًا للمجيء إلى هنا هو أن الأساس لمؤسسة انتقالية شديدة التأثير للعلاج المناعي موجود بالفعل.

هل ساهم النطاق الدولي للنظام الصحي في كليفلاند كلينك في قرارك بالانتقال؟

د. تشان: أعتقد أن البصمة التي أنشأتها كليفلاند كلينك ، كونها مؤسسة عالمية ، تسمح بتطوير العلاج المناعي للعمل على مستوى أعلى بكثير. نحن ندرك ، على سبيل المثال ، أن الناس في جميع أنحاء العالم لديهم استجابات مختلفة للعلاج ، وقد تختلف فائدة العلاج المناعي في أماكن مختلفة. هناك تباين عالمي ، ليس فقط في السرطان ولكن في الأمراض المعدية. لدينا الفرصة لإجراء التجارب السريرية وتطوير العلاجات وتحسين فهم علم الأورام المناعي. نريد أن يتمكن المرضى في جميع أنحاء نظام كليفلاند كلينك من الوصول إلى هذه التجارب السريرية ، وأن يكونوا قادرين على الحصول على ملفات تعريف الطفرات الخاصة بهم ، وأن تكون العلاجات المخصصة متاحة بناءً على هذه البيانات. الهدف هو تعزيز قدرة العلاج المناعي في جميع مواقعنا المختلفة ، بحيث يمكن للمرضى في كل جزء من العالم الاستفادة. لدينا فرص لإحداث تأثير ليس فقط في علاج السرطان ، ولكن في مجالات أخرى مثل الرفض طويل الأمد في زراعة الأعضاء. تعد Cleveland Clinic واحدة من أكبر مراكز زراعة الأعضاء في العالم. إنه مكان رائع للإجابة على هذه الأسئلة.

هل سيقوم المركز بتجنيد باحثين إضافيين بالإضافة إلى العمل مع الباحثين الحاليين؟

د. تشان: نعم. على سبيل المثال ، لدينا تفويض لتجنيد الأشخاص الذين يمكنهم المساعدة في تطوير الجيل التالي من خلايا CAR T المهندسة ، بما يتجاوز CD 19 - العثور على أهداف جديدة ، وأهداف أكثر دقة ، للأورام الصلبة ، على سبيل المثال. This will be in collaboration with the Case Comprehensive Cancer Center, which has a state-of-the-art GMP-compliant cellular therapy manufacturing facility with six cleanrooms. There are very few like it in the United States in academic institutions. This will be a perfect seed to begin to develop new agents here that will eventually go for IND [investigational new drug] status.

You’ve mentioned checkpoint inhibitors and engineered T-cells. What about cancer vaccines? Will that be a research priority?

Dr. Chan: The major focus of our immunotherapy efforts is vaccine development. This is something we’re really going to encourage and work on collaboratively … to build a cancer vaccine program at Cleveland Clinic. The vaccine world has undergone monumental shifts. In the past, people were largely targeting proteins that were expressed throughout the body, and in the absence of immune checkpoint blockade, there was a lot of tolerance. That’s why for decades cancer vaccines have really not advanced. Partly as a result of our initial findings that tumor mutations are the targets of immunotherapy, the focus of cancer vaccines is now shifting to target neoantigens – these mutations that develop that are foreign to the body.

As a radiation oncologist, you’re caring for cancer patients as well as conducting research. Why do you do both?

Dr. Chan: I’ll be seeing brain cancer patients and am very much looking forward to working with my colleagues in the Rose Ella Burkhardt Brain Tumor & Neuro-Oncology Center. Depending on the type of brain tumor, you can make a big difference. Some are curable, and there’s a lot of joy in that. Taking part in clinical activity is critical for translational research, which is what we’re all about. It pushes you to keep up with clinical literature, with what’s happening in the clinical trial space, because your patients are depending on it. I cannot ever see myself not seeing patients.

Considering the rapid pace of recent progress in immunotherapy and precision immuno-oncology, where do you expect the field will be in 10 or 20 years?

Dr. Chan: My dream is that we no longer need the center – that we can cure cancers, or at least extend patients’ lives, by making cancer a chronic illness. But I think I would be happy if we were able to control several more diseases, if we were able to identify new therapeutic combinations and modalities that help push understanding forward. If our efforts allow patients to respond better to current and new immunotherapies and experience deep disease remission, so that a parent can see their child graduate from college or another can meet their new grandchild when previously that would have been impossible, I would call that a success.


MD Anderson immunologist Jim Allison awarded Nobel Prize

Jim Allison, Ph.D., chair of Immunology and executive director of the immunotherapy platform at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, today was awarded the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine for launching an effective new way to attack cancer by treating the immune system rather than the tumor. Allison is the first MD Anderson scientist to receive the world’s most preeminent award for outstanding discoveries in the fields of life sciences and medicine.

“By stimulating the ability of our immune system to attack tumor cells, this year’s Nobel Prize laureates have established an entirely new principle for cancer therapy,” the Nobel Assembly of Karolinska Institute in Stockholm noted in announcing the award to Allison and Tasuku Honjo, M.D., Ph.D., of Kyoto University in Japan.

“I’m honored and humbled to receive this prestigious recognition,” Allison said. “A driving motivation for scientists is simply to push the frontiers of knowledge. I didn’t set out to study cancer, but to understand the biology of T cells - these incredible cells travel our bodies and work to protect us.”

Allison started his career at MD Anderson in 1977, arriving as one of the first employees of a new basic science research center located in Smithville, Texas. He was recruited back to MD Anderson in November 2012 to lead the Immunology Department and to establish an immunotherapy research platform for MD Anderson’s Moon Shots Program.

“Jim Allison’s accomplishments on behalf of patients cannot be overstated,” said MD Anderson President Peter WT Pisters, M.D. “His research has led to life-saving treatments for people who otherwise would have little hope. The significance of immunotherapy as a form of cancer treatment will be felt for generations to come.”

The prize recognizes Allison’s basic science discoveries on the biology of T cells, the adaptive immune system’s soldiers, and his invention of immune checkpoint blockade to treat cancer.

Allison’s crucial insight was to block a protein on T cells that acts as a brake on their activation, freeing the T cells to attack cancer. He developed an antibody to block the checkpoint protein CTLA-4 and demonstrated the success of the approach in experimental models. His work led to development of the first immune checkpoint inhibitor drug. Ipilimumab was approved for late-stage melanoma by the U.S. Food and Drug Administration in 2011.

His drug, known commercially as Yervoy, became the first to extend the survival of patients with late-stage melanoma. Follow-up studies show 20 percent of those treated live for at least three years with many living for 10 years and beyond, unprecedented results. Subsequent research has extended this approach to new immune regulatory targets, most prominently PD-1 and PD-L1, with drugs approved to treat certain types and stages of melanoma, lung, kidney, bladder, gastric, liver, cervical, colorectal, and head and neck cancers and Hodgkin’s lymphoma. Clinical trials are underway in many other cancer types.

“I never dreamed my research would take the direction it has,” Allison said. “It’s a great, emotional privilege to meet cancer patients who’ve been successfully treated with immune checkpoint blockade. They are living proof of the power of basic science, of following our urge to learn and to understand how things work.”

“Science advances on the efforts of many,” Allison said. “A succession of graduate students, postdoctoral fellows and colleagues at MD Anderson, the University of California, Berkeley, and Memorial Sloan Kettering Cancer Center played important roles in this research.”

Allison’s ongoing leadership at MD Anderson focuses on improving knowledge of how these drugs work to extend the benefits of immunotherapy to more patients with more types of cancer. He continues his own research, focusing on the details of immune response to cancer and identifying new targets for potential treatment.

He also leads the immunotherapy platform for MD Anderson’s Moon Shots Program™, which conducts immune monitoring by analyzing tumor samples before, during and after treatment, aiming to understand why these drugs work for some patients but not for others. The platform works with more than 100 immunotherapy clinical trials at MD Anderson addressing a variety of cancers. The platform also collaborates with pharmaceutical companies to help them develop new drugs and combinations to better treat cancer.

“We need these drugs to work for more people,” Allison said. “One challenge is that the clinical success has outrun our scientific knowledge of how these drugs work and how they might best be combined with other therapies to improve treatment and reduce unwanted side effects. We need more basic science research to do that.”

Allison has collaboratively worked with scientists around the globe to expand the field of immunotherapy. Some of his leadership positions include serving as a co-leader of the Stand Up To Cancer-Cancer Research Institute Cancer Immunology Dream Team and as a director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI). Allison also is deputy director of the David H Koch Center for Applied Research of Genitourinary Cancers at MD Anderson and holds the Vivian L. Smith Distinguished Chair in Immunology.

Crucial funding for his research over the years has come from the National Institutes of Health, particularly the National Cancer Institute, the Cancer Prevention & Research Institute of Texas, Howard Hughes Medical Institute, the Cancer Research Institute, Prostate Cancer Foundation, Stand Up to Cancer and PICI.

Allison will be honored at Nobel ceremonies in Stockholm in December. The Nobel Prize in Physiology or Medicine has been awarded 108 times to 214 Nobel Laureates between 1901 and 2017.


Novel form of immunotherapy could revolutionize cancer treatment

Fig. 1: Local RT eliminates late-stage MC38 tumors in Sirpα−/− mice but not WT mice. From: Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy

A novel form of macrophage-based immunotherapy is effective at treating a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages, according to a groundbreaking study led by Georgia State immunology professor Yuan Liu.

Liu's treatment works by leveraging macrophages, specialized white blood cells involved in the detection and elimination of cancer cells and other pathogens. Macrophages also activate T-cells which then attack and destroy cancer cells. Under normal conditions, this system works well to limit the growth of abnormal cells. However, cancer cells are tricky. Macrophages are vulnerable to cancer cells masquerading as healthy cells by co-opting mechanisms normal cells rely on that evade immune surveillance and detection. These mechanisms can profoundly increase cancer's ability to grow and resist traditional treatment.

This new immunotherapy alters macrophages by knocking out Signal-regulatory protein α (SIRPα), a receptor whose primary function is to prevent macrophages from engulfing and destroying healthy cells. Cancer cells often exploit SIRPα by expressing a marker (CD47) that disguises them as normal cells. In the animal study, published in اتصالات الطبيعة, Liu and her team found that Sirpα-deficient macrophages initiate a robust immune response against cancer by triggering inflammation and activating tumor-specific T-cells.

The immune system is built to fight off invaders and aberrant cell growths like cancer. But cancer can also suppress and subvert the natural immune response by making it difficult for the body to recognize cancer cells as abnormal. While immunotherapy, which helps recruit the immune system to attack cancer cells, has revolutionized the treatment of tumors, the therapies only work for a limited number of patients.

"Scientists recognize that tumor-specific T-cells are the best weapon we have against cancer, but immunosuppression prevents them from doing their job," Liu said. "Our treatment uses macrophages like a general to call up an army of T-cell soldiers to kill cancer."

The study demonstrates the treatment is effective—and does not destroy large amounts of healthy cells—when delivered locally to the tumor site in conjunction with radiation therapy (RT), one of the cornerstone treatments for cancer.

"To kill the cancer without harming the patient, you need to localize the effects," Liu said. "We developed a method that is very effective while minimizing the global adverse effects."

The researchers found that local RT cured colorectal cancer and two types of pancreatic cancer in SIRPα-deficient mice with advanced tumors. The findings are significant, given that colorectal and pancreatic cancers are often treatment-resistant with high mortality rates.

The mice in the study developed inflammatory immune responses, and in most cases the tumors stopped growing immediately after irradiation. Within four to 12 days, mice with small and medium tumors had cleared the cancer completely, without apparent long-term adverse effects, and the animals remained tumor-free for the remainder of the study. In general, mice that were cured of their cancer exhibited similar longevity (about 18 months) as healthy mice.

The treatment also prevented one of the major negative effects of RT—its tendency to drive a strong wound-healing response that can result in the regrowth of cancer, as the local immune response is suppressed to promote new tissue growth and repair at the site of the RT. This mechanism, however, was absent post-RT in the SIRPα-deficient mice.

The mice exhibited long-lasting immunity to the cancer, which Koby Kidder, a Ph.D. student at Georgia State and co-author of the study, said is the result of an immune response robust enough to control the tumor cells throughout the body. Even when the cured mice were injected with new cancer cells, these cells failed to form tumors, suggesting the animals had acquired long-term immunity that prevented tumor recurrence.

"The reason we achieved such a high degree of efficacy is that we directly used the macrophage to mobilize other cells within the body," Kidder said. "The mounting of a consummate anti-tumor immune response in concert with removing immunosuppressive factors (cells and cytokines) from the tumor microenvironment drastically affected the immune response. By removing SIRPα and combining it with radiotherapy, we elicited such a robust response it essentially cured the cancer."

The study demonstrates SIRPα is a master controller of immunity inside the tumor microenvironment, directing post-RT wound healing, strengthening immunosuppression, conferring treatment resistance and allowing the cancer to progress. In the absence of SIRPα, however, antitumor immune responses are significantly enhanced.

The treatment has the potential to become a "pan-cancer therapy," meaning it could be used to cure a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages with metastasis. The study provides strong proof-of-concept for developing Sirpα-negative macrophage-based cell therapies, Liu said.

The cell therapy approach has already been tested against the entire NCI-60 cancer panel—made up of 60 various human tumor cell lines representing leukemia, melanoma, lung, colon, brain, ovary, breast, prostate and kidney cancers—and has been found to be effective. The researchers are applying for approval of the therapy as an investigational new drug by the U.S. Food & Drug Administration and hope to begin human clinical trials in 2022.

Liu has received grants from the National Cancer Institute, the Georgia Research Alliance and Biolocity to support this research.

"Currently, the treatments using immune therapy only benefit a small percentage of patients," Liu said. "This therapy has already proven effective in the laboratory and could be the key to fighting all types of cancer. This is basically a battlefield in the body, and if we are able to activate the proper delivery signals, our bodies win."


شاهد الفيديو: transcriptie en translatie (شهر فبراير 2023).