معلومة

ما هي آليات تعطيل التحكم الخارجي في القلب؟

ما هي آليات تعطيل التحكم الخارجي في القلب؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد بدأت هذا الموضوع بالتفكير في هذا السؤال ولكني قمت بتطويره أدناه

ما هي آلية الحفاظ على فترة مقاومة أجهزة تنظيم ضربات القلب؟

تخميني هو أن الآلية هي إزالة الاستقطاب المتزامن لعقدة SA وعقدة AV على الأقل. لست مقتنعًا بعد بمشاركة ألياف بركنجي.

السؤال الأكبر من هذا هو:

كيف تعمل أجهزة تنظيم ضربات القلب تحت عتبة دون إمكانية اتخاذ إجراء؟ هناك قنوات مضحكة تتسرب باستمرار (Na +) في أجهزة تنظيم ضربات القلب. يجب أن تكون هناك تغييرات كيميائية حقيقي التغييرات

  • تغيير في نفاذية القنوات المضحكة أو
  • الضخ النشط لـ Na + خارج أو ضخ شيء سلبي داخل الخلية (ربما Cl- ، غير متأكد) و

تغييرات خارجية

  • يمنع القوس الانعكاسي إمكانات عمل أجهزة تنظيم ضربات القلب عندما يكون هناك ما يكفي من التحسس المسبق للعقدة الأذينية البطينية
    • ليس لدي أي دليل على أن هذا النوع من التحسس سيحدث في العقدة الجيبية الأذينية أو في ألياف بركنجي.

التي يبدو أنها تعمل معًا في إطلاق آلية الاسترداد من خلال عقدة AV دون تحفيز عقدة SA محدد. مثال لشجرة منطقية لمريض احتشاء عضلة القلب يبلغ من العمر 68 عامًا:

  • الموجة R من الرجفان الأذيني والرفرفة
  • التحفيز الخارجي لبدء توعية العقدة الأذينية البطينية
  • التحسس الجوهري للعقدة الأذينية البطينية
  • التحفيز الخارجي من خلال القوس الانعكاسي
  • الانقباض والانقباض العلوي لبدء العقدة الأذينية البطينية
  • انخفاض انقباض العقدة الأذينية البطينية
    • تقاطع الانقباضات العلوية والسفلية
  • نهاية غير مستقرة من أسفل الانقباض
  • انقباض غير مستقر
  • إطلاق خارجي متزامن لعقدة SA و AV (تنظيم خارجي مماثل كما في بداية شجرة المنطق هذه)
  • فترة صهر طويلة ومستقرة وقفة تعويضية طويلة

يتم مناقشة ما إذا كانت الفيزيولوجيا المرضية لـ IST و POTS ناتجة عن تنظيم غير طبيعي أو وظيفة عقدة جيبية غير طبيعية.

تخميناتي مبنية على شجرة المنطق

  • ينتج الفيزيولوجيا المرضية لـ IST عن آلية خارجية (استعادة) طبيعية للتنظيم اللاإرادي والتي يستخدمها الجسم للتعافي من المحفزات غير الطبيعية (إلخ ، الرجفان الأذيني والرفرفة)
  • ينتج الفيزيولوجيا المرضية لـ POTS عن آلية خارجية غير طبيعية للتنظيم اللاإرادي عندما لا يكون هناك محفزات بعد المنبهات غير الطبيعية

ما الذي يسبب الآلية اللاإرادية غير الطبيعية في الأواني؟ أود أن أقول أن IST تسبق الأواني. يبدو أن IST المطولة ستذهب إلى POTS. التفسير المادي هو أن الجسم لا يمكنه أن يدوم IST بشكل منتظم ، لذلك يذهب إلى POTS ، منذ أن فقد تنظيمه الخارجي الطبيعي. ما هو هذا المحفز (التراكمي على ما يبدو ، وليس بالضرورة على المدى الطويل) الذي يؤدي إلى تعطيل التنظيم اللاإرادي الخارجي للقلب؟


تضيق الأوعية

تضيق الأوعية هو تضيق أو حتى إغلاق تجويف الوريد أو الشريان أو الشرايين نتيجة لتضيق خلايا العضلات الملساء في جدار الأوعية الدموية. عن طريق تقليل قطر الوعاء الدموي ، يجب أن يتحرك الدم المنتشر عبر منطقة أصغر تحت ضغط أعلى. ينظم الجهاز العصبي اللاإرادي تضيق الأوعية.


ما هو المسار الجوهري

يشير المسار الداخلي إلى سلاسل متعددة من تفاعلات البروتين التي تنشطها صدمة داخل الأوعية الدموية. يتم تنشيطه أيضًا عن طريق الصفائح الدموية أو البطانة المكشوفة أو الكولاجين. بشكل عام ، يستغرق المسار الداخلي وقتًا لتشكيل جلطة دموية. تُعرف البروتينات المشاركة في تكوين الجلطة الدموية بعوامل التخثر. تم تعيينهم من قبل I-XIII. تُعرف آلية تنشيط هذه العوامل باسم سلسلة التخثر. عوامل التخثر التي تدخل في المسار الجوهري هي العوامل الثامن والتاسع والحادي عشر والثاني عشر. تظهر عوامل التخثر المتضمنة في كل من المسارات الداخلية والخارجية شكل 1.

الشكل 1: عوامل التخثر

يتم تنشيط المسار الجوهري عن طريق ارتباط العامل الثاني عشر بسطح غريب سالب الشحنة يتعرض للدم. يؤدي هذا إلى تنشيط العوامل IX و X و XI بالتتابع ، مما يزيد من تنشيط العامل II الذي يحول البروثرومبين إلى الثرومبين. الثرومبين يحول الفبرينوجين إلى الفبرين. تنحصر الصفائح الدموية داخل شبكة الفبرين وتشكل جلطة دموية.


تحمل المسرعات ، أو الأعصاب السمبثاوية ، النبضات العصبية من النخاع المستطيل في الدماغ إلى القلب. يستجيب القلب عن طريق زيادة معدل الانقباض وقوة الانقباضات. التمرين هو إحدى الطرق التي يتم بها تنشيط هذا المسار ، ويمكن أن يزيد معدل ضربات قلبك حتى 180 نبضة في الدقيقة. سيؤدي ذلك إلى زيادة كمية الدم التي يضخها القلب ويرسلها إلى عضلات التمرين.

عند ممارسة الرياضة ، تستهلك خلاياك المزيد من الأكسجين وينتج المزيد من ثاني أكسيد الكربون. يتم تسجيل زيادة تركيز ثاني أكسيد الكربون بواسطة مستقبلات خاصة في الشريان الأورطي والشرايين السباتية ، ويتم تمرير هذه المعلومات إلى النخاع المستطيل. تأثير آخر للتمرين هو أن مضخة العضلات تعمل بجهد أكبر. مضخة العضلات هي انقباض العضلات المحيطة بأوردةك ، مما يدفع الدم إلى القلب. كلما زادت صعوبة عمل مضخة العضلات ، يتم إرسال المزيد من الدم إلى الأذين الأيمن للقلب. عندما يتمدد الأذين لاستيعاب الدم الزائد ، تنقل مستقبلات التمدد في عضلة القلب المعلومات إلى النخاع المستطيل. سيؤدي هذان المصدران للمعلومات إلى تنشيط المسار الذي سيزيد من معدل ضربات القلب ، وبالتالي إراحة الأذين الكامل ونقل ثاني أكسيد الكربون الزائد إلى الرئتين لطرده من الجسم.


الآليات الانعكاسية والمركزية المشاركة في التحكم في القلب والدورة الدموية

يشير استقطاب البلاعم إلى كيفية تنشيط الضامة في نقطة معينة في المكان والزمان. لم يتم إصلاح الاستقطاب ، لأن الضامة بلاستيكية بدرجة كافية لدمج إشارات متعددة ، مثل تلك الواردة من الميكروبات والأنسجة التالفة و. اقرأ أكثر

الشكل 1: التنظيم التنموي للخلايا الضامة من الخلايا الوحيدة. (أ) يمكن أن تتبع ثلاث نتائج بذر الأنسجة أو المواقع الالتهابية بواسطة الخلايا الوحيدة: الموت ، والإقامة المستقرة ، والتداخل مع خلايا الدم البيضاء.

الشكل 2: الجدول الزمني للبحث في استقطاب البلاعم. لم يتم الاستشهاد بجميع الأوراق الأولية هنا بسبب ضيق المساحة. يمثل اختيار النتائج والتطورات الرئيسية تأليف المؤلف.

الشكل 3: العوامل الخارجية والداخلية تتحكم في استقطاب البلاعم. (أ) الضامة M2 و (ب) الضامة M1 تظهر مع بعض العوامل المرتبطة بتطورها. يجب ملاحظة ذلك .

الشكل 4: عامل نخر الورم هو عامل رئيسي مضاد لـ M2. يؤدي تعرض البلاعم إلى عامل نخر الورم إلى منع استقطاب M2 على مستويين: (أ) من خلال آثاره المباشرة على الضامة و (ب) من خلال التأثيرات غير المباشرة لعامل نخر الورم.


الملخص

المتلازمات القلبية الرئيسية ، احتشاء عضلة القلب وفشل القلب ، مسؤولة عن جزء كبير من الوفيات في جميع أنحاء العالم. تشير المعالجات الجينية والدوائية إلى أن موت الخلايا عنصر مهم في التسبب في كلا المرضين. تموت الخلايا في المقام الأول عن طريق موت الخلايا المبرمج أو النخر ، وقد ارتبط الالتهام الذاتي بموت الخلايا. لطالما تم التعرف على موت الخلايا المبرمج كعملية شديدة التنظيم. تشير البيانات الحديثة إلى أن مجموعة فرعية مهمة من الوفيات النخرية تمت برمجتها أيضًا. في المراجعة ، نناقش الآليات الجزيئية التي تكمن وراء هذه الأشكال من موت الخلايا وترابطها. لقد أثيرت احتمالية أن الجزيئات الصغيرة التي تهدف إلى تثبيط موت الخلايا قد توفر علاجات جديدة لهذه المتلازمات القلبية الشائعة والقاتلة.

مقدمة

تموت الخلايا في المقام الأول عن طريق موت الخلايا المبرمج أو النخر. موت الخلايا المبرمج هو طريقة شديدة التنظيم لانتحار الخلايا. 1 على الرغم من أن النخر كان يُنظر إليه تقليديًا على أنه سلبي وغير منظم ، إلا أن البيانات المتراكمة على مدار العقد الماضي تشير إلى أن نسبة كبيرة من الوفيات النخرية يتم تنفيذها بنشاط بواسطة الخلية بطريقة منظمة للغاية. يشار إلى هذا الشكل من النخر أحيانًا على أنه منظم أو مبرمج. يلعب كل من موت الخلايا المبرمج والنخر أدوارًا مهمة في علم الأحياء الطبيعي بما في ذلك التطور قبل الولادة واستتباب ما بعد الولادة. 2 وبناءً على ذلك ، عند زيادة أو نقصان أو عدم تحديد مكانه بشكل خاطئ ، يلعب موت الخلايا أدوارًا رئيسية في أمراض الإنسان ، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان وداء السكري 3،4 و 5،6 تعفن الدم و 7 وبعض الاضطرابات العصبية. 8،9

ترافق هذه المقالة ATVB in Focus: موت الخلايا في سلسلة أمراض القلب والأوعية الدموية التي نُشرت في عدد ديسمبر 2011.

يتميز موت الخلايا المبرمج بانكماش الخلية ، 10 تجزئة إلى أجسام موت الخلايا المبرمج المغلقة بغشاء ، وبلعمة هذه الجثث بواسطة الضامة ، أو في بعض الأحيان ، الخلايا المجاورة. 11 عندما تكون عملية التنظيف فعالة ، يتم تجنب الالتهاب. يتم الحفاظ على مستويات ATP في الخلايا المبرمج بشكل جيد بشكل معقول بسبب استمرار الإنتاج وانخفاض النفقات. 12،13 النتيجة الصافية لموت الخلايا المبرمج هي الحذف الخفي للخلايا الفردية داخل الأنسجة. في المقابل ، يتميز النخر بفقدان سلامة غشاء البلازما ، والتورم الخلوي والعضوي ، والتهاب ملحوظ. تنخفض مستويات ATP بشكل كبير في الخلايا النخرية ، وذلك بسبب الضرر الشديد في الميتوكوندريا الذي يشل توليد ATP وكذلك نفقات الطاقة غير المقيدة. 14 لا تزال علاقات الدجاج والبيض بين عجز ATP وفقدان سلامة غشاء البلازما غير واضحة. وبالمثل ، على الرغم من أنه من المغري التكهن بأن قرار الخلية المنكوبة بالخضوع لموت الخلايا المبرمج مقابل النخر يتم تحديده بواسطة الطاقة ، إلا أن هذا الاحتمال لم يتم تحديده بشكل نهائي بعد.

آليات موت الخلية

يتم التوسط في موت الخلايا المبرمج والنخر بواسطة مسارات مركزية متميزة ولكنها متداخلة للغاية (الشكل). يتضمن المسار الخارجي مستقبلات موت سطح الخلية (DRs) ويستخدم المسار الداخلي الميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية (ER). ترتبط هذه المسارات ، التي تتوسط في كل من موت الخلايا المبرمج والنخر ، من خلال العديد من الروابط البيوكيميائية والوظيفية. استقراءًا لهذه الدرجة من الاتصال ، يتم رفع احتمال أن آليات موت الخلية هذه تشتمل على آلية موت واحدة موحدة. ومع ذلك ، نظرًا للاختلافات المورفولوجية بين أنواع موت الخلايا والافتراض بأن كلًا منها نشأ في وقت محدد في التطور لغرض معين ، فإن فكرة النموذج الموحد لا يزال يتعين إثباتها.

شكل. مسارات موت الخلايا. يتم التوسط في موت الخلايا المبرمج والنخر عن طريق مستقبلات الموت (خارجي) ومسارات الميتوكوندريا (الجوهرية). في مسار مستقبل الموت ، تربط رابطة الموت (على سبيل المثال ، عامل نخر الورم- α [TNF-α]) مستقبلات الموت المتعارف عليها لتحفيز تجميع إما مجمع الإشارات المسببة للموت (DISC ، غير موضح) أو المركب I. عندما البروتين المتفاعل للمستقبل 1 (RIP1) هو K63-polyubiquinated بواسطة مثبط خلوي لبروتين موت الخلايا المبرمج 1 و 2 (cIAP1 / 2) ، إشارات I المعقدة للبقاء من خلال تنشيط العامل النووي kappaB (NF-kB) (غير موضح). إذا انفصل مستقبل الموت عن المركب I ، فإن المركب ملتصق بالخلية ، ويخضع RIP1 للتخلخل ، ويتم تجنيد مجمع RIP3 المرتبط بـ Fas عبر مجال الموت (FADD) ، ويتكون المركب II. هذا المركب يشير إلى موت الخلايا المبرمج أو النخر اعتمادًا على نشاط procaspase-8. يؤدي تنشيط procaspases-8 إلى انشقاق وتفعيل procaspases المصب الذي يحلل البروتينات الخلوية لإحداث موت الخلايا المبرمج. يعمل Procaspase-8 أيضًا على شق RIP1 و RIP3 لمنع النخر. في المقابل ، مع تثبيط caspase-8 ، يخضع RIP1 و RIP3 لسلسلة من أحداث الفسفرة المتقاطعة التي تؤدي إلى نخر من خلال مجموعة متنوعة من الآليات (انظر النص). في مسار الميتوكوندريا ، يكون الحدث الحاسم في موت الخلايا المبرمج هو نفاذية غشاء الميتوكوندريا الخارجي (OMM) ، مما يؤدي إلى إطلاق أبوبتوجينات الميتوكوندريا (على سبيل المثال ، السيتوكروم ج) إلى السيتوبلازم. التفاعلات المعقدة بين سرطان الغدد الليمفاوية B-cell 2 (Bcl-2) (على سبيل المثال ، Bax and Bak) تتوسط نفاذية OMM (انظر النص). بمجرد دخول السيتوبلازم ، يحفز السيتوكروم ج تجميع الأبوبتوسوم ، وهو مركب متعدد البروتينات يتم فيه تنشيط procaspase-9. يستمر Procaspase-9 في تنشيط procaspases المصب. في المقابل ، فإن الحدث المحدد في النخر هو فتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (mPTP) في الغشاء الداخلي ، والذي يؤدي إلى انهيار التدرج الكهربائي عبر غشاء الميتوكوندريا الداخلي (IMM) مما يؤدي إلى توقف تخليق ATP ويعزز تدفق الماء إلى الداخل. مصفوفة الميتوكوندريا مما يؤدي إلى تورم شديد في الميتوكوندريا. توجد اتصالات متعددة بين هذه المسارات. يشير Apaf-1 إلى عامل تنشيط البروتياز الاستماتي 1 باك ، و Bcl-2 المضاد / القاتل المتماثل Bax ، و Bcl-2 المرتبط بالبروتين X Cyt c ، والسيتوكروم c TNFR1 ، ومستقبل عامل نخر الورم 1 TRADD ، ومجال الموت المرتبط بمستقبلات TNF و TRAF2 ، TNFR - العامل المرتبط 2.

المسار الخارجي (DR): موت الخلايا المبرمج والنخر

في مسار DR ، تربط مجموعة متنوعة من روابط الموت مستقبلاتها المتشابهة لتحفيز موت الخلايا. بعض هذه الروابط قابلة للذوبان (على سبيل المثال ، عامل نخر الورم [TNF] -α) ، وبعضها مرتبط بسطح الخلايا الأخرى (على سبيل المثال ، رابط Fas). تختلف كفاءة هذه الروابط للحث على الموت باختلاف نوع الخلية. أظهر العمل الأخير أن روابط الموت نفسها قد تحفز موت الخلايا المبرمج أو النخر ، وهو الاختيار الذي توسطت به أحداث المصب.

يؤدي ارتباط ligand بالمستقبل إلى تكوين أي من مجمعين متعددي البروتينات: مجمع الإشارات المحفز للموت (DISC) والمركب I. تمت دراسة DISC بشكل مكثف في سياق إشارات Fas ligand / Fas والمعقدة I في إعداد إشارات مستقبلات TNF / TNF 1. ومع ذلك ، فإن تركيبات الترابط / المستقبلات التي تستخدم DISC مقابل المركب I ، أو كليهما ، غير مفهومة تمامًا.

في تكوين القرص ، يؤدي ارتباط يجند الموت إلى إحداث تغيير توافقي في المجال العصاري الخلوي لـ DR ، والذي يقوم بتجنيد بروتين محول (على سبيل المثال ، المرتبط بـ Fas عبر مجال الموت ، مجال الموت المرتبط بمستقبلات TNF). 17 هذا البروتين المحول ، بدوره ، يربط procaspases-8 أو -10 المنبع لتشكيل القرص. 15،17 Procaspases هي شكل zymogen من caspases ، البروتياز cystenyl التي تقطع بعد بقايا حمض الأسبارتيك. 18 داخل DISC ، يتم تنشيط procaspases-8 و -10 من خلال آلية القرب القسري. 19،20 بمجرد تفعيلها ، تنقسم هذه الكاسبيسات ، وتنشط procaspases المصب -3 و -7. ثم قطع Caspases-3 و -7 عدة بروتينات خلوية لإحداث موت موت الخلايا المبرمج من خلال آليات غير مفهومة تمامًا. في معظم الخلايا ، يكون تنشيط المسار الخارجي وحده غير كافٍ للقتل ، ويتطلب التضخيم من خلال المسار الداخلي. إحدى الوسائل التي يتم من خلالها تحقيق التضخيم هي من خلال انشقاق سرطان الغدد الليمفاوية B 2 (Bcl-2) من عائلة البروتين BH3 المتفاعل مع ناهض موت المجال (Bid) بواسطة caspase-8 ، وبعد ذلك ينتقل العطاء المبتور إلى الميتوكوندريا ويساهم في أحداث موت الخلايا المبرمج لغشاء الميتوكوندريا الخارجي (OMM) الموصوفة أدناه. 21

في تجميع المركب I ، يجند ارتباط يجند الموت بمستقبلات مجال الموت المرتبط بمستقبلات TNF ، والذي يجند البروتين المتفاعل للمستقبل 1 (RIP1 ، وهو سيرين / ثريونين كيناز) ، مثبط خلوي لبروتينات موت الخلايا المبرمج (IAP) 1 و 2 ، والعامل المرتبط بمستقبلات TNF 2 و 5. 16 يخضع RIP1 لـ K63-polyubiquitination بواسطة IAP الخلوي 1 و 2. . 24 ومع ذلك ، بعد تفكك DR ، الالتقام الخلوي ، إزالة التفرغ لـ RIP1 ، وتجنيد مجمع Fas المرتبط بمجال الموت RIP3 ، يتحول المركب I إلى المركب II. 25،26 المركب II إشارات موت الخلايا المبرمج عندما يقوم Fas المرتبط بمجال الموت بتجنيد procaspase-8 مما يؤدي إلى تنشيطه عن طريق القرب القسري. 16،19 Caspase-8 لا ينشط فقط الكاسبيسات في اتجاه مجرى النهر لإحداث موت الخلايا المبرمج ، بل يشق أيضًا RIP1 و RIP3 لإلغاء قدرتها على إشارة النخر (انظر أدناه). 27 إذا تم تثبيط نشاط كاسباس 8 تجريبيًا أو بواسطة بروتينات فيروسية أو سرطانية معينة ، يتم حظر موت الخلايا المبرمج ، مما يلزم الخلية بالخضوع للنخر في هذا المسار. يتم تشغيل النخر من خلال تفاعل RIP1 مع RIP3 ، وهو ثاني سيرين / ثريونين كيناز ، مما يؤدي إلى سلسلة معقدة من أحداث الفسفرة المتقاطعة. Necrostatin-1 ، مثبط جزيء صغير لنشاط كيناز RIP1 ، يزيل النخر في مسار DR. 30

الأحداث في هذا المسار في اتجاه مجرى RIP1 و RIP3 غير مفهومة تمامًا ، ولكنها تشمل الفسفرة بواسطة RIP3 لبروتين شبيه بمجال كيناز النسب المختلط ، 31 طفرة فسفوغليسيرات 5 (فوسفاتيز ميتوكوندريا) ، 32 وأنزيمات تقويضية معينة (نازعة هيدروجين الغلوتامات 1 ، أمونيا الغلوتامات ، و glycogen phosphorylase) ، يحتمل أن يتسبب الأخير في حدوث نخر من خلال توليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). 33 تمت مناقشة تأثيرات أنواع الأكسجين التفاعلية على الميتوكوندريا أدناه. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي تلف الحمض النووي بوساطة ROS إلى فرط نشاط بوليميريز بولي (ADP-ribose) 1 ، وهو إنزيم نووي يستهلك نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد مما يؤدي إلى استهلاك كبير لـ ATP ، وهي سمة رئيسية للنخر. تتضمن الأحداث اللاحقة الأخرى التي تورطت في إشارات نخر DR تنشيط calpains و phospholipases و lipoxygenases و sphingomyelinases و permeabilization of lysosomes. لمزيد من التفاصيل ، تتم إحالة القارئ إلى مراجعة حديثة. 35

المسار الجوهري (الميتوكوندريا / ER): موت الخلايا المبرمج والنخر

الميتوكوندريا و ER هما عنصران أساسيان في كل من إشارات موت الخلايا المبرمج والنخرية ، ويتوسط المسار الداخلي مجموعة أكثر تنوعًا من محفزات الموت مقارنة بمسار DR. وتشمل هذه الحرمان من العناصر الغذائية ، والأكسجين ، وعوامل البقاء ، والإجهاد التأكسدي ، وتلف الحمض النووي ، والإجهاد السمي للبروتين ، والسموم الكيميائية والفيزيائية. يشير الفهم الحالي إلى أن المسارات والأحداث التي تتوسط في موت الخلايا المبرمج والنخر في الميتوكوندريا متميزة مكانيًا وميكانيكيًا. الحدث الأساسي في موت الخلايا المبرمج هو نفاذية OMM مما يؤدي إلى إطلاق apoptogens. 1 في المقابل ، فإن الحدث المحدد في النخر الأولي هو الفتح المبكر لقناة في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا يُطلق عليها مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (mPTP). 36

إشارات الميتوكوندريا: موت الخلايا المبرمج

المنظمات الرئيسية لمسار موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا هي بروتينات عائلة Bcl-2. بالإضافة إلى ذلك ، كما هو موضح أدناه ، تشير البيانات الحديثة أيضًا إلى تورط هذه البروتينات في تنظيم النخر. تتكون عائلة Bcl-2 من كل من مضادات الخلايا (على سبيل المثال ، Bcl-2 ، Bcl-extra large ، Mcl-1) وأعضاء proapoptotic ، وتنقسم proapoptotics أيضًا إلى مجالات متعددة (على سبيل المثال ، Bcl-2 المرتبط بالبروتين X [Bax] ، مضاد / قاتل متماثل Bcl-2 [باك]) وبروتينات BH3 فقط (أعضاء متعددة). 37 في الخلايا السليمة ، يقيم Bax بشكل أساسي في العصارة الخلوية. استجابةً لمحفزات الموت ، يخضع Bax للتنشيط التوافقي ، وينتقل إلى الميتوكوندريا ، حيث يتم إدراجه في OMM.38 تحفز إشارات Apoptotic أيضًا التنشيط المطابق لـ Bak ، والذي يتم ترجمته بشكل أساسي إلى OMM. 39 داخل OMM ، Bax و Bak قليل القلة المتجانسة وغير المتجانسة لتحقيق نفاذية OMM من خلال آليات غير مفهومة جيدًا. 40 يتم نقل المنبهات الضارة التي تنشط Bax و Bak من مواقع مختلفة في الخلية عبر بروتينات محددة من BH3 فقط. على سبيل المثال ، يؤدي فقدان إشارات النجاة والأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 إلى تنشيط محفز الموت المرتبط ببروتين BH3 فقط من خلال تقليل فسفرة محفز الموت المرتبط بـ Bcl-2 والسماح بإطلاقه من 14 -3-3 بروتين. 41 إن الوسائل التي تنشط بها بروتينات BH3 فقط Bax و Bak معقدة. ترتبط بروتينات معينة من BH3 فقط تسمى المنشطات (على سبيل المثال ، الوسيط المتفاعل Bcl-2 ، Bid) مباشرة بـ Bax (وربما باك) لتنشيط هذه البروتينات بشكل توافقي. البروتينات الأخرى التي تحتوي على BH3 فقط والتي تسمى المحسّسات تحل محل البروتينات المنشط BH3 فقط من مضادات الخلايا مثل Bcl-2 و Bcl-extra large. وعلى العكس من ذلك ، فإن بروتينات Bcl-2 المضادة للخلايا تمنع Bax و Bak عن طريق عزل المنشطات BH3 فقط ، وربما أيضًا من خلال التفاعلات المباشرة مع Bax و Bak. 38

يؤدي نفاذية OMM إلى إطلاق أبوبتوجينات ، بما في ذلك السيتوكروم ج ، المنشط الثاني المشتق من الميتوكوندريا من الكاسبيز / بروتين ربط IAP المباشر بنقطة متساوية كهربية منخفضة ، أومي / بروتين متطلب درجة حرارة عالية A2 ، عامل تحفيز موت الخلايا المبرمج ، ونوكلياز داخلية G من الميتوكوندريا في العصارة الخلوية. يرتبط السيتوكروم ج و dATP بعامل تنشيط البروتياز البروتيني المحول 1 مما يؤدي إلى تغيير توافقي مفترض يحفز العامل الأول في تنشيط البروتياز وتجنيده من procaspase-9 المنبع في معقد يسمى apoptosome. 42،43 يتم تنشيط Procaspase-9 عن طريق القرب القسري داخل هذا المجمع ، ويمضي في تشق وتفعيل procaspases-3 و -7. يعارض أفراد عائلة IAP موت الخلايا المبرمج ، وهو نفس البروتينات التي تعمل في مسار نخر DR للإشارة إلى البقاء على قيد الحياة من خلال K63-polyubiquination لـ RIP1. في مسار موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا ، تمنع IAPs هذه الكاسبيسات التي تم تنشيطها بالفعل في اتجاه مجرى النهر عن طريق منع وصول الركائز إلى المواقع النشطة لهذه الكاسبيسات. 44-46 المنشط الثاني المشتق من الميتوكوندريا من الكاسبيز / بروتين ربط IAP المباشر بنقطة متساوية كهربائية منخفضة ومتطلب أومي / عالي الحرارة البروتين A2 تثبيط كاسباس عكسي بواسطة IAPs من خلال الارتباط بـ IAPs وإزاحة الكاسبيسات. 47-50 بالإضافة إلى ذلك ، يمتلك بروتين أومي / متطلبات درجة الحرارة المرتفعة A2 نشاط سيرين بروتياز الذي يشق IAP المرتبط بـ X. يُفترض أن العامل المحفز لموت الخلايا المبرمج ، والذي يتسبب في تركيبة مع نوكلياز داخلي G في تفتيت الحمض النووي من -200 إلى 50 كيلو بايت شظايا ، للتوسط في شكل من أشكال موت الخلايا المستقل عن الكاسباس. 52،53 ومع ذلك ، فمن الممكن أن الدور الأساسي لتلف الحمض النووي الناجم عن العامل المسبب لموت الخلايا المبرمج هو زيادة تنشيط بوليميريز 1 متعدد (ADP-ribose) مما يؤدي إلى استنفاد ATP أثناء النخر.

تعارض مجموعة من المثبطات مسارات موت الخلايا المبرمج هذه. وهي تشمل بروتين مثبط الإنزيم المحول للإنزيم المحول للإنترلوكين - 1β المرتبط بمجال الموت والذي يثبط تجميع ووظيفة القرص ، و 54 بروتين Bcl-2 المضاد للخلايا التي تمنع إطلاق أبوبتوجينات الميتوكوندريا ، وأفراد عائلة IAP الذين يثبطون الكاسبيسات التي تم تنشيطها بالفعل كما هو موصوف . على الرغم من أن هذه المثبطات تعمل إما على مسار DR أو موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا ، فإن مثبط موت الخلايا المبرمج مع مجال توظيف كاسباس يمنع كلا المسارين عن طريق تعطيل تجميع DISC وتثبيط تنشيط Bax. يُعتقد في البداية أن مثبط موت الخلايا المبرمج مع تعبير مجال توظيف كاسباس يقتصر على الخلايا العضلية القلبية والهيكلية والخلايا العصبية ، لكن البيانات الحديثة تظهر أنه يتم تحفيزها أيضًا عند مستويات عالية في الخلايا السرطانية 56-58 وخلايا العضلات الملساء للشريان الرئوي ناقصة التأكسج في الجسم الحي. 59

إشارات الميتوكوندريا: نخر

على عكس نفاذية OMM في موت الخلايا المبرمج ، فإن الحدث المحدد للنخر في الميتوكوندريا هو فتح mPTP ، وهو ثقب في غشاء الميتوكوندريا الداخلي. في الميتوكوندريا السليمة ، يكون غشاء الميتوكوندريا الداخلي غير منفذ للماء والأيونات وحتى البروتونات المفردة. نظرًا لأن الركائز يتم استقلابها في مصفوفة الميتوكوندريا مما يؤدي إلى نقل الإلكترونات على طول السلسلة التنفسية ، يتم ضخ البروتونات من المصفوفة إلى الفضاء بين الغشاء. هذا يخلق تدرجًا كهروكيميائيًا (إمكانات غشاء الميتوكوندريا) بين الفضاء بين الغشاء والمصفوفة ، والذي يوفر الطاقة الكامنة اللازمة لدفع تخليق ATP. تؤدي المنبهات النخرية ، مثل Ca 2+ ، إلى فتح mPTP. يمكن تعزيز فتحة mPTP التي يسببها 60 Ca 2+ عن طريق ROS والقلاء ونضوب ATP أو ADP. 61.62 يؤدي فتح mPTP إلى فقدان مفاجئ لإمكانية غشاء الميتوكوندريا مما يؤدي إلى توقف تخليق ATP في الميتوكوندريا. بالإضافة إلى ذلك ، يسمح فتح mPTP للماء بالاندفاع إلى أسفل تدرجه التناضحي إلى المصفوفة ، مما يؤدي إلى تورم الميتوكوندريا ، وفي بعض الأحيان تمزق صريح لـ OMM. على الرغم من أن تمزق OMM يمكن أن يتسبب في إطلاق السيتوكروم ج وتنشيط الكاسبيسات ، إلا أنه من غير الواضح مدى مشاركة إشارات موت الخلايا المبرمج في اتجاه مجرى النهر والتي تساهم في موت الخلايا في مسار نخر الميتوكوندريا نظرًا للأحداث الكارثية الأخرى التي عجلت بفتح mPTP. ومع ذلك ، كما نوقش أدناه ، فإن التنشيط المحتمل للكاسباس أثناء النخر يعقد تفسير المقايسات مثل وضع العلامات الطرفية للديوكسينوكليوتيديل ترانسفيراز dUTP ، والتي يُفترض تقليديًا أنها خاصة بموت الخلايا المبرمج.

على الرغم من البحث المكثف في هذا المجال ، لا تزال مكونات mPTP غير معروفة. نوكليوتيد الأدينين وحامل الفوسفات في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا ، وقناة الأنيون المعتمدة على الجهد ، ومستقبل البنزوديازيبين المحيطي في OMM ، هيكوكيناز المرتبط بشكل غير محكم بالوجه الخلوي لـ OMM ، وسيكلوفيلين D (ببتيدل-برولايل سيس- تم اقتراح الايزوميراز العابر) في المصفوفة لتكون مكونات المسام. 36 ومع ذلك ، فقد استبعدت الدراسات الوراثية ترانسليوكاز النوكليوتيدات الأدينين ، و 64 قناة أنيون تعتمد على الجهد ، و 65 وسيكلوفيلين D 63،66 كمكونات مسامية أساسية ، على الرغم من أن مادة ترانسليوكاز النوكليوتيدات الأدينين وسيكلوفيلين D هي منظمات إيجابية مهمة لفتح المسام. 63،64،66

يمكن أن يحدث النخر كحدث أولي أو ثانوي لموت الخلايا المبرمج ، وهذا الأخير عندما يتأخر التخلص من أجسام موت الخلايا المبرمج. يحدث التنظيف المتأخر أحيانًا في الجسم الحي ، ويتم ملاحظته دائمًا تقريبًا في النقاط الزمنية المتأخرة في زراعة الخلايا. 11 في النخر الأولي ، يحدث فتح mPTP مبكرًا ، قبل إطلاق السيتوكروم ج. إذا حدث فتح mPTP أثناء موت الخلايا المبرمج ، فإنه يحدث بالتزامن مع أو بعد إطلاق السيتوكروم ج. في هذه الحالة ، قد ينتج عن فتح mPTP أحداث تعتمد على caspase. 67 على الرغم من اختلاف الحركية بشكل ملحوظ ، إلا أن هذه الملاحظات تشرح لماذا قد يوفر فقدان إمكانات غشاء الميتوكوندريا علامة على كل من النخر والاستماتة.

إن كيفية ارتباط محفزات موت الخلية بآلية نخر الميتوكوندريا غير مفهومة تمامًا. بعض المنشطات الكلاسيكية لهذا المسار ، مثل نقص التروية ونقص التروية - ضخه (I / R) ، تحفز فتح mPTP من خلال Ca 2+ و ROS. بالإضافة إلى ذلك ، قد تقوم منشطات مسار نخر DR في النهاية بإشراك مسار نخر الميتوكوندريا من خلال الروابط التي تمت مناقشتها سابقًا. ومع ذلك ، فمن المحتمل وجود اتصالات / مسارات إضافية.

الاستماتة والنخر بوساطة ER

يتوسط ER في التوليف والطي المناسب لبروتينات متعددة ، وبعض التعديلات اللاحقة للترجمة ، وتهريب البروتينات المركبة حديثًا إلى جهاز Golgi ، والتخليق الحيوي للدهون ، و Ca 2+ الاستتباب. هذه الآثار حاسمة للعمل الخلوي الطبيعي. ومع ذلك ، في ظل ظروف معينة ، يمكن أن يتوسط ER أيضًا موت الخلايا ، سواء موت الخلايا المبرمج أو النخر. يوجد جدل كبير حول الآليات الدقيقة التي تساهم بها ER في موت الخلايا ، والآليات التي تتوسط في التحول من التكيف إلى الموت. على الرغم من أنه يمكن التوسط في الاستجابات التكيفية والوفاة من خلال مسارات متوازية ، فإن إشراك مكونات الإشارة المشتركة ينطوي على نفس المسارات في كلتا النتيجتين. على سبيل المثال ، تؤدي البروتينات المشوهة في تجويف ER إلى استجابة بوساطة مستشعرات الغشاء ER بروتين كيناز R-like ER كيناز ، والبروتين الذي يتطلب الإينوزيتول 1α ، وتنشيط عامل النسخ 6. تنشط هذه البروتينات شلالات النسخ المعقدة وما بعد النسخ لإعادة إنشاء التوازن ER. ومع ذلك ، يُعتقد أنه عندما يفشل حل ضغوط ER المختلفة (على سبيل المثال ، البروتينات غير المطوية ، والإجهاد التأكسدي ، وبعض الدهون) في الوقت المناسب ، فقد يؤدي ذلك إلى الوفاة. 68

على الرغم من أن الآلية الدقيقة الخاصة بـ ER التي يتم من خلالها تعزيز موت الخلايا لا تزال غير مفهومة تمامًا ، فإن عامل النسخ C / EBP البروتين المتماثل قد تورط بشكل واضح. يحفز البروتين المتماثل C / EBP ، الذي يتم تنشيطه في اتجاه مجرى مجسات الغشاء ER ، التعبير عن وسيط تفاعل البروتين Bcl-2 ، 69 بروتين رابط لعنصر استجابة التتراسيكلين 3 ، 70 و DR5 ، 71 ويقمع بروتين Bcl-2 . 72 وسيط موت آخر مهم هو Ca 2+ ، والذي ينتقل من تجويف ER إلى الميتوكوندريا ، لإحداث موت الخلايا المبرمج أو النخر من خلال الآليات التي تمت مناقشتها في القسم الخاص بالحديث المتبادل بين موت الخلايا المبرمج الميتوكوندريا ومسارات النخر. أقل وضوحًا هي الأدوار المحتملة للعديد من الكاسبيسات ، 73،74 c-Jun N-kinases ، 75 بروتينات غشاء ER أخرى ، 76 وانشقاق mRNAs متعددة بواسطة البروتين الذي يتطلب الإينوزيتول 1α ، 77 والذي يمتلك أيضًا نشاط نوكلياز داخلي.

موت الخلايا المرتبط بالتهام الذاتي

الالتهام الذاتي هو عملية تقوم فيها الخلية بتفكيك البروتينات والدهون الخاصة بها. يوفر هذا الطاقة خلال فترات الجوع والضغط ، ووسيلة للتخلص من البروتينات طويلة العمر ، وآلية لمراقبة جودة البروتين. 78 وفقًا لذلك ، في الكائنات الحية التي تتراوح من الخميرة إلى الثدييات ، تعتبر الالتهام الذاتي آلية للبقاء على قيد الحياة. ومع ذلك ، فقد تم افتراض أن الإفراط في الالتهام الذاتي يتسبب في موت الخلايا ، وهي عملية يشار إليها بموت الخلايا البلعمة الذاتية أو ، بشكل أكثر دقة ، بموت الخلايا المصاحب للالتهام الذاتي. من المعقول أن يؤدي أكل لحوم البشر إلى موت الخلية. ومع ذلك ، في هذه المرحلة الزمنية ، لم يتم إثبات الصلة السببية المباشرة بين الالتهام الذاتي وموت الخلايا بشكل قاطع. أحد العوائق في إقامة هذا الاتصال هو عدم وجود علامات للوفاة المرتبطة بالتهمة الذاتية في تمييز لوجود علامات وفيرة للالتهام الذاتي نفسه. في معظم التجارب ، يتم استخدام التدخل لتغيير معدلات الالتهام الذاتي ، والتي يتم تأكيد نجاحها باستخدام علامات الالتهام الذاتي ، ثم يتم ربط هذا التلاعب بالعلامات النسيجية لموت الخلية (على سبيل المثال ، وضع العلامات النهائية على نهاية ديوكسينوكليوتيديل ترانسفيراز dUTP). على الرغم من أنه من الممكن أن تؤدي الالتهام الذاتي إلى قتل الخلايا بشكل غير مباشر من خلال شكل آخر من أشكال موت الخلايا (انظر أدناه) ، إلا أنه لم يتم تحديد طريقة القتل الخاصة بالبلعمة الذاتية. تظل الأسئلة حتى فيما يتعلق بتفسير الصور المجهرية الإلكترونية التي تُظهر خلايا يفترض أنها ميتة أو محتضرة تحتوي على فجوات ذاتية لأنه من غير الواضح ما إذا كان الالتهام الذاتي في هذه الحالة يمثل آلية مسببة للأمراض ، أو عملية تعويضية ، أو لا علاقة له بموت الخلية المفترض. 79 ، ومع ذلك ، هناك بعض البيانات المقنعة التي تدعم دور الالتهام الذاتي في موت الخلايا ، على سبيل المثال ، أثناء تراجع الغدة اللعابية في ذبابة الفاكهة تطوير. 80 بالإضافة إلى ذلك ، نسلط الضوء على الدراسات التي تربط الالتهام الذاتي بموت الخلايا أثناء احتشاء عضلة القلب وفشل القلب في القسم الخاص بأمراض القلب أدناه.

على الرغم من أنه لم يتم تحديد آلية مخصصة لموت الخلايا المرتبطة بالتهمة الذاتية ، فقد تم التعرف على الروابط الفيزيائية والوظيفية بين الالتهام الذاتي الرئيسي وبروتينات موت الخلايا ، وقد توفر نظرة ثاقبة للعلاقات المتبادلة بين هذه العمليات. 81 في المناقشة التالية ، تتم إحالة القارئ إلى عدة مراجعات شاملة تتناول الالتهام الذاتي. 78،82،83 Beclin-1 ، وهو بروتين يشارك في تكوين البلعمة الذاتية ، يحتوي على مجال BH3 مشابه لتلك الموجودة في بروتينات BH3 فقط ، والتي كما نوقش أعلاه تعزز موت الخلايا المبرمج. يثبط تفاعل Bcl-2-Beclin-1 الوظيفة الطارئة للمرض لـ Beclin-1 استجابةً للمجاعة دون التدخل في الوظيفة المضادة للخلايا لـ Bcl-2. علاوة على ذلك ، يمكن لبروتينات متعددة من BH3 فقط أن تحل محل Beclin-1 من Bcl-2 لتعزيز الالتهام الذاتي. 81

الاتصالات بين مسارات موت الخلية

لقد ناقشنا سابقًا الروابط التي تربط (1) موت الخلايا المبرمج DR بمسارات موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا (على سبيل المثال ، Bid) و (2) موت الخلايا المبرمج DR مع مسارات نخر DR (نشاط caspase-8 كنقطة قرار في موت الخلايا المبرمج مقابل النخر في هذا المسار). في هذا القسم ، نعتبر الجزيئات / المسارات التي تربط (1) إشارات النخر في DRs مع تلك الموجودة في الميتوكوندريا و (2) مسارات موت الخلايا المبرمج والنخر في الميتوكوندريا.

عبر الحديث بين DR ومسارات نخر الميتوكوندريا

كما تمت مناقشته سابقًا ، فإن تنشيط مسار DR يشير إلى نخر عندما يتم تثبيط كاسباس -8. 28،29 أولاً ، تم إلغاء تحريض النخر في هذا النموذج بغياب Bax / Bak أو cyclophilin D ، الذي يربط وراثيًا بين أحداث DR ونخر الميتوكوندريا. 84،85 ثانيًا ، ينتقل RIP1 إلى الميتوكوندريا عند تنشيطه في مسار نخر DR ، على الرغم من أن أفعال الميتوكوندريا لم يتم فهمها بعد. 86 ثالثًا ، تنشيط RIP1 و RIP3 في مسار DR يحفز إنتاج ROS من خلال نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد فوسفات أوكسيديز 1 وجلوتامات ديهيدروجينيز 1 / غلوتامات أمونيا ليغاز / جلايكوجين فوسفوريلاز 1 على التوالي ، 33،87 وكما تمت مناقشته ، فإن ROS هو عامل فعّال قوي فتح mPTP الناتج عن Ca 2+. رابعًا ، كما نوقش سابقًا ، يؤدي تنشيط RIP3 في مسار DR أيضًا إلى موت الخلية من خلال الفسفرة لمطفرة فوسفاتيز فوسفاتيز الميتوكوندريا 5. 32 من المحتمل أن تصبح الوصلات الأخرى واضحة لأن هذه المسارات مفهومة بمزيد من التفصيل.

عبر الحديث بين موت الخلايا المبرمج الميتوكوندريا ومسارات النخر

لقد ناقشنا سابقًا بعض الروابط بين هذه المسارات بما في ذلك كيف قد يؤدي تمزق OMM (لا نفاذية) في النخر إلى إطلاق السيتوكروم ج ، وكيف أن تنشيط كاسباس في موت الخلايا المبرمج قد يؤدي إلى فتح mPTP متأخرًا. هناك ارتباط مهم آخر يتضمن بروتينات Bcl-2 ، التي توحد إشارات موت الخلايا المبرمج والنخر في الميتوكوندريا من خلال تأثيرها على معالجة Ca 2+ في ER. 88 Bax ، الذي يحفز نفاذية OMM أثناء موت الخلايا المبرمج ، يزيد أيضًا من تركيز Ca 2+ في تجويف ER ، بحيث يتم تحرير أكبر من Ca 2+ عندما يتم تقديم ER مع محفز الموت. ينتقل ER Ca 2+ إلى الميتوكوندريا إما من خلال السيتوبلازم أو عبر الاتصالات المباشرة بين الميتوكوندريا و ER. يمكن أن تؤدي زيادة 89،90 في الميتوكوندريا Ca 2+ إلى فتح mPTP ونخر أو موت الخلايا المبرمج من خلال آليات لم يتم تحديدها بعد. يعارض Bcl-2 هذه التأثيرات التي يسببها Bax على كل من الميتوكوندريا و ER.

موت الخلايا في أمراض القلب

احتشاء عضلة القلب

يستخدم الانسداد الجراحي للشريان التاجي الأيسر كبديل للتخثر الحاد في النماذج الحيوانية من احتشاء عضلة القلب بارتفاع المقطع ST. عادة ما تتم دراسة هذه العملية في سياق ضخه (I / R) بسبب الفائدة الواضحة لاستعادة تدفق الدم في احتشاء عضلة القلب البشري. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من التأثير الصافي لإعادة ضخه لتقليل حجم الاحتشاء ، فإن إدخال الدم في منطقة نقص تروية يولد ROS و Ca 2+ والقلاء ، وكلها محفزات لفتح mPTP. 36 لهذا السبب ، يتم توجيه بحث كبير نحو تقليل إصابة ضخه. 91 هناك نقطة أخرى ذات صلة بتفسير البيانات من نماذج القوارض لـ I / R وهي أنه على الرغم من التقارير النادرة التي تشير إلى عكس ذلك ، فمن غير المعتاد للتلاعب الجيني أو الدوائي لتقليل حجم الاحتشاء في حالة نقص التروية لفترات طويلة دون ضخه (انسداد دائم) ، سبب استخدام معظم الدراسات I / R.

موت الخلايا في احتشاء عضلة القلب

في كل من نماذج الانسداد الدائم ونماذج I / R لاحتشاء عضلة القلب ، تحدث موجة كبيرة من موت الخلايا داخل المنطقة المصابة بنقص التروية خلال أول 6 إلى 24 ساعة. 92 تحدث كميات أقل من موت الخلايا في المنطقة المحيطة بالاحتشاء ، نتيجة مبدئيًا لنقص التروية المتبقية ، ولكنها مستمرة بسبب إعادة تشكيل القلب الناتج عن فقدان الوحدات الانقباضية في احتشاء. يستمر معدل موت الخلايا المنخفض لأشهر في عضلة القلب البعيدة مع تقدم عملية إعادة التشكيل. 93 في هذا القسم ، نركز على موت خلايا عضلة القلب في منطقة نقص تروية القلب.

أثناء احتشاء عضلة القلب ، تموت خلايا عضلة القلب في المنطقة الإقفارية بسبب موت الخلايا المبرمج والنخر. والمثير للدهشة أن حجم كل شكل من أشكال موت الخلايا لا يزال غير واضح. كان العائق هو قيود المقايسات الحالية للتمييز بشكل نهائي بين موت الخلايا المبرمج والنخر في الأنسجة من الحيوانات المعرضة لاحتشاء عضلة القلب. على سبيل المثال ، على الرغم من أن النتيجة الأولية لفتح mPTP أثناء النخر هي توقف تخليق ATP ، يمكن أن يؤدي تورم الميتوكوندريا المصاحب إلى تمزق OMM وإطلاق السيتوكروم ج. من غير الواضح عدد مرات حدوث تمزق OMM في هذه الحالة ، لكن الإطلاق المحتمل للسيتوكروم ج يربك تفسير المقايسات بناءً على تنشيط كاسباس وتجزئة الحمض النووي (على سبيل المثال ، وضع العلامات على طرف ديوكسينوكليوتيديل ترانسفيراز dUTP). تشمل الحلول التقييم المباشر لسلامة غشاء البلازما في الجسم الحي باستخدام مجموعة متنوعة من الأساليب والفحص المجهري الإلكتروني ، على الرغم من أن هذا الأخير محدود بالحساسيات التفاضلية للكشف عن الخلايا الميتة مقابل الخلايا المبرمجة. على الرغم من استخدام هذه التقنيات إلى حد ما ، إلا أن هناك حاجة إلى تقدير دقيق لموت الخلايا المبرمج والنخر أثناء احتشاء عضلة القلب.

موت الخلايا المبرمج في احتشاء عضلة القلب

أظهرت دراسات متعددة وجود علاقة سببية بين موت الخلايا المبرمج في عضلة القلب واحتشاء عضلة القلب. لقد ثبت أن كل من مسارات DR والميتوكوندريا حاسمة. قلوب الفئران تفتقر فاس (التكاثر اللمفاوي الفئران) تظهر احتشاءات أصغر استجابة لـ I / R ، عند دراستها كتحضيرات معزولة أو في الجسم الحي. 94،95 بالنظر إلى أن إشارات الموت المرتبطة بـ I / R تنشط بشكل فعال مسار الميتوكوندريا ، فإن الأسباب الكامنة وراء أهمية مسار DR في هذه العملية ليست واضحة. قد يكون أحد التفسيرات هو أن روابط الموت نفسها هي وسطاء مهمون لـ I / R ، ودعماً لذلك ، يظهر Fas ligand في التدفق التاجي للقلوب المعزولة أثناء مرحلة إعادة ضخ الدم. قد يكون الاحتمال الآخر هو أن تنشيط مسار DR يوفر مدخلاً آخر في تنشيط مسار موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا من خلال العطاء المبتور.

إن الإفراط في التعبير القلبي الخاص بـ Bcl-2 يقلل من حجم الاحتشاء والضعف القلبي بعد I / R في الجسم الحي. 96،97 بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي حذف Bax إلى تقليل حجم الاحتشاء في القلوب المعزولة المعرضة لـ I / R.98 تم الإبلاغ عن حذف Bax لتسبب انخفاضات طفيفة في حجم احتشاء بعد انسداد دائم في الجسم الحي. 99 يؤدي عدم وجود مُعدِّل p53 المنتظم لموت الخلايا المبرمج ، وهو بروتين BH3 فقط مستجيب لـ p53 ، إلى تقليل حجم الاحتشاء في القلوب المعزولة والرائعة المعرضة لـ I / R. 100 وهكذا ، يعدل أفراد عائلة Bcl-2 حجم احتشاء.

ينتج عن الإفراط في التعبير القلبي لـ IAP 2 الخلوي أيضًا احتشاءات أصغر في القلوب المعزولة المروية المعرضة لـ I / R. 101 قد ينتج هذا التأثير عن تثبيط كاسبيسات المصب التي تم تنشيطها بالفعل بواسطة IAPs بواسطة IAP 2 الخلوي و K63-polyubiquitination لـ RIP1 الذي ينشط مسار بقاء DR. UCF-101 ، مثبط جزيء صغير لنشاط بروتين سيرين لأومي / بروتين A2 المتطلب لدرجة الحرارة العالية ، يقلل من حجم الاحتشاء بعد I / R. توفر مثبطات Pan-caspase 102103 درجات متفاوتة من التخفيض في حجم الاحتشاءات الناتجة عن I / R. 104-107 الإفراط في التعبير عن مثبط موت الخلايا المبرمج مع مجال توظيف كاسباس ، والذي يثبط كل من مسارات موت الخلايا المبرمج والميتوكوندريا ، يقلل أيضًا من حجم الاحتشاء بعد I / R. 108 حقيقة أن التلاعبات المتعددة لمسارات موت الخلايا المبرمج تؤثر على حجم الاحتشاء توفر الثقة في أن هذا الشكل من موت الخلايا متورط في احتشاء عضلة القلب.

النخر في احتشاء عضلة القلب

كما ثبت أن النخر المنظم يلعب دورًا في تطور احتشاء عضلة القلب. نيكروستاتين ، مثبط نشاط كيناز RIP1 ، يقلل من حجم الاحتشاء استجابة لـ I / R في الجسم الحي. ومن المثير للاهتمام أن تأثيره الواقي للقلب يعتمد على وجود السيكلوفيلين D ، مما يشير إلى وجود روابط بين RIP1 وأحداث نخر الميتوكوندريا. 109

ثبت مؤخرًا أن Bax و Bak ينظمان النخر. بالإضافة إلى تقليل حجم الاحتشاء ، فإن حذف Bax و Bak يقلل بشكل ملحوظ من درجة الإصابة النخرية في قلوب الفئران المعرضة لـ I / R. تحدث هذه التأثيرات من خلال مسار متميز عن تنظيم موت الخلايا المبرمج بواسطة Bax and Bak ، كما يتضح من قدرة طفرات Bax التي تعاني من نقص قلة الدم ، والتي لا يمكنها دعم موت الخلايا المبرمج ، ولكنها تحتفظ بالقدرة على التوسط في النخر. 110

أظهرت الفئران التي تفتقر إلى السيكلوفيلين D ، وهو منظم إيجابي لفتح mPTP ، انخفاض حجم الاحتشاء بعد I / R. 63،66 التثبيط الدوائي للسيكلوفيلين D ، باستخدام السيكلوسبورين أ أو سانجليفيرين أ ، يقلل أيضًا من حجم الاحتشاء. 111-114 ترجمت دراسة تجريبية هذا العمل إلى عدد صغير من المرضى المصابين باحتشاء عضلة القلب بارتفاع المقطع ST. عند تركيبه على رأب الأوعية والدعامات ، أدى السيكلوسبورين أ إلى انخفاض معتد به إحصائيًا في حجم الاحتشاء كما تم قياسه بمستويات مصل الكرياتين كيناز ، ولكن ليس التروبونين الأول ، والتصوير بالرنين المغناطيسي. 115 على الرغم من استمرار الانخفاض الكبير في حجم الاحتشاء في 6 أشهر من احتشاء تال لعضلة القلب ، لوحظ فقط اتجاه مهم غير إحصائي نحو وظيفة القلب المحفوظة. 116 وبالتالي ، هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتقييم فعالية هذه الاستراتيجية القلبية في البشر.

مجتمعة ، تظهر هذه الدراسات أن كلا من موت الخلايا المبرمج والنخر يساهمان في التسبب في احتشاء عضلة القلب.

الوفاة المرتبطة بالالتهام الذاتي في احتشاء عضلة القلب

يحدث الالتهام الذاتي أثناء كل من I / R والانسداد الدائم. ومع ذلك ، فإن آليات وعواقب هذا الاستقراء تبدو مختلفة. 117 أثناء الانسداد الدائم ، يتم تنشيط بروتين كيناز 5 'AMP المنشط ، ويثبط هدف الرابامايسين للثدييات ، وهو مثبط قوي للالتهام الذاتي. وبالتالي ، يتم إحداث الالتهام الذاتي. أدى تثبيط الالتهام الذاتي عن طريق الإفراط في التعبير الجيني عن بروتين كيناز السائد السالب 5 'AMP المنشط إلى تفاقم حجم الاحتشاء استجابةً للانسداد الدائم. 117 تم الحصول على نتائج مماثلة عندما تم تثبيط الالتهام الذاتي عن طريق الإفراط في التعبير عن Rheb ، 118 التعبير المفرط عن شكل سلبي سائد من glycogen synthase kinase 3β ، أو حذف 1 أليل من glycogen synthase kinase 3β. 119 وبالتالي ، بما يتوافق مع دور الالتهام الذاتي للبقاء على قيد الحياة أثناء الجوع ، تشير هذه البيانات إلى أن الالتهام الذاتي يحمي عضلة القلب أثناء نقص التروية لفترات طويلة. ومع ذلك ، أثناء I / R ، تزداد مستويات Beclin-1 لتنشيط الالتهام الذاتي. تظهر الفئران ، التي تم فيها تعطيل نشاط أليل واحد من Beclin-1 ، احتشاءات أصغر في هذه الحالة. 117 تم العثور على نتائج مماثلة عندما انخفض الالتهام الذاتي عن طريق التلاعب بفقدان الوظيفة للجليكوجين سينثيز كيناز 3β كما هو موضح أعلاه. 119 هذه وغيرها من الدراسات 120،121 تشير إلى أن الالتهام الذاتي يرتبط بدور وقائي أثناء نقص التروية ودور ممرض أثناء I / R. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق لتحديد إلى أي مدى تفسر التغييرات في الالتهام الذاتي هذه التغييرات في حجم الاحتشاء.

موت الخلايا وفشل القلب

موت الخلايا المبرمج في قصور القلب

على النقيض من احتشاء عضلة القلب حيث يوجد انفجار انفجاري وقصير العمر لموت الخلايا ، فإن النسبة المئوية المطلقة لخلايا عضلة القلب الأبوطوزية في قلوب الإنسان الفاشلة منخفضة (0.08٪ -0.25٪ وفقًا لتقييم ديوكسينوكليوتيديل ترانسفيراز dUTP الطرفي. ). ومع ذلك ، فإن هذه النسبة المئوية من موت الخلايا المبرمج في عضلة القلب هي 10- إلى 100 ضعف أعلى من تلك التي لوحظت في القلوب الضابطة (0.001٪ -0.01٪). 122-124 تشير هذه البيانات إلى الفرضية القائلة بأن المستويات المنخفضة ولكن المرتفعة من موت الخلايا المبرمج في القلب تؤدي بمرور الوقت إلى فقدان تراكمي لخلايا عضلة القلب وفشل القلب. تم اختبار هذا الاحتمال لأول مرة في الفئران المعدلة وراثيا باستخدام أليل procaspase-8 القابل للتنشيط المشروط ، والذي أظهر أن معدلات موت الخلايا المبرمج في عضلة القلب منخفضة تصل إلى 0.023٪ تؤدي إلى اعتلال عضلة القلب التوسعي المميت. بقيت الفئران الضابطة التي تفرط في التعبير عن بروكاسباس -8 الميت إنزيميًا طبيعيًا. 125 تثبت هذه البيانات كفاية مستويات موت الخلايا المبرمج ذات الصلة سريريًا للحث على قصور القلب.

على العكس من ذلك ، تم اختبار ضرورة موت الخلايا المبرمج للعضلة القلبية لفشل القلب باستخدام تثبيط عموم كاسباس في نموذج من اعتلال عضلة القلب في الفترة المحيطة بالولادة. 126 كان هذا ناتجًا عن الإفراط في التعبير القلبي الخاص بـ Gαq ، وهو بديل للمنبهات الخلطية ذات الصلة بفشل القلب. عجل الحمل بفشل القلب المميت في 30٪ من الفئران المعدلة وراثيا Gαq. أدت المعالجة المسبقة بمثبط pan-caspase إلى تقليل موت الخلايا المبرمج القلبي ، والحفاظ على وظائف القلب ، وإنقاذ الوفيات تمامًا. توضح هذه البيانات ضرورة استماتة الخلايا العضلية القلبية لفشل القلب في هذا النموذج. كما تم تمديد هذه المفاهيم إلى نماذج أخرى. على سبيل المثال ، بعد احتشاء عضلة القلب ، حذف بروتين Bcl-2 / الفيروس الغدي E1B 19kD المتفاعل 3 ، وهو بروتين يشبه BH3 ، قلل من إعادة التشكيل المرضي في المنطقة المحيطة بالاحتشاء وفشل القلب الناتج. 127

النخر في قصور القلب

قد يلعب نخر عضلة القلب أيضًا دورًا في فشل القلب. نتج عن الإفراط في التعبير الجيني المعدلة وراثياً الخاص بالخلية القلبية للوحدة الفرعية β2-α لقناة L-type Ca 2+ زيادة حمل Ca 2+ ، وفتح mPTP ، والنخر ، واختلال وظائف القلب. 128 تم إنقاذ هذا النمط الظاهري عن طريق حذف إيزوميراز بيبتيديل بروليل و ترميز cyclophilin D ، ولكن ليس الإفراط في التعبير عن Bcl-2 ، مما يشير إلى أن فشل القلب في هذا النموذج يُعزى إلى نخر عضلة القلب. وبالمثل ، تم تحسين اعتلال عضلة القلب الناجم عن دوكسوروبيسين بالضربة القاضية بيبتيديل بروليل أيزوميراز و. على عكس احتشاء عضلة القلب ، فإن تورط النخر في قصور القلب غير متوقع إلى حد ما. على الرغم من أن هذا التفسير قد يكون صحيحًا ، إلا أنه من المهم أيضًا مراعاة التأثيرات المكتشفة مؤخرًا للسيكلوفيلين د على التمثيل الغذائي للقلب. 129 هناك حاجة إلى عمل مستقبلي لتحديد حجم نخر عضلة القلب في القلوب الفاشلة والتطبيق العام على التسبب في هذه المتلازمة.

الموت المرتبط بالالتهام الذاتي في قصور القلب

اقترحت دراسة سابقة لقلوب بشرية فاشلة أن موت الخلايا المصاحب للالتهام الذاتي هو الشكل الأكثر شيوعًا للزوال الخلوي أثناء قصور القلب. 130 ومع ذلك ، فإن العلامات المستخدمة لتشخيص أشكال مختلفة من موت الخلايا في هذه الدراسة لم تكن محددة. تم توفير بيانات أقوى تتعلق بالعلاقة بين الالتهام الذاتي وفشل القلب من خلال دراسات الفقد الجيني واكتساب الوظيفة. يؤدي حذف بروتين الالتهام الذاتي 5 في القلب إلى تضخم البطين واختلال وظائف القلب بعد الحمل الزائد في الدورة الدموية مما يعني أن الالتهام الذاتي هي آلية تعويضية أثناء قصور القلب. في المقابل ، أظهرت الفئران Beclin-1 +/− التي تعرضت للحمل الزائد للضغط انخفاضًا في إعادة التشكيل المرضي والخلل في وظائف القلب ، بينما أدى الإفراط في التعبير عن Beclin-1 إلى العكس. 132 لا يُعرف تفسير النتائج المتضاربة في دراسات بروتين الالتهام الذاتي 5 و Beclin-1 ، ولكن قد يكون مرتبطًا بالاختلافات في التلاعب الجيني أو الشدة الواضحة للضغط الزائد. لذلك ، فإن دور الالتهام الذاتي في التسبب في فشل القلب الناجم عن الضغط الزائد غير واضح. من ناحية أخرى ، يؤدي حذف أليل واحد من Beclin-1 إلى تفاقم إعادة تشكيل القلب والوظيفة والوفيات استجابةً للإجهاد السام للبروتين الناجم عن الإفراط في التعبير الجيني عن طفرة R120G من αβ-crystallin ، وهو نموذج لاعتلال عضلة القلب المرتبط بـ desmin. 133 وهكذا ، تمشيا مع دورها في التخلص من البروتينات المعيبة ، تلعب الالتهام الذاتي دورًا وقائيًا في فشل القلب الناتج عن السمية البروتينية. مجتمعة ، تسلط هذه البيانات الضوء على أن الالتهام الذاتي قد يكون وقائيًا استجابةً لبعض محفزات عضلة القلب ومسببات الأمراض استجابةً للآخرين.

ملاحظات ختامية

تناقش المراجعة الحالية دور موت الخلايا في المتلازمات الرئيسية التي تصيب القلب: احتشاء عضلة القلب وفشل القلب. على الرغم من أن احتشاء عضلة القلب وفشل القلب معقدان وينطويان على عمليات خلوية متعددة ، تشير البيانات إلى أن موت الخلايا يلعب دورًا مهمًا في التسبب في كلا المتلازمين. تفتح الطبيعة المنظمة لجزء كبير من موت الخلايا في هذه الأمراض إمكانية التلاعب بمسارات الموت لتحقيق ميزة علاجية. نظرًا لطبيعته الحادة ، فإن احتشاء عضلة القلب هو الهدف الأكثر جاذبية. من القضايا المهمة في هذا الوضع كيفية وصول الدواء إلى الأنسجة التي يتعرض فيها تدفق الدم للخطر. أحد الاحتمالات هو توصيل الدواء في وقت ضخه. ومع ذلك ، فإن الإعطاء حتى قبل ضخه قد يكون له آثار مفيدة على المنطقة المحيطة بالاحتشاء وكذلك يحتمل أن يؤدي إلى تمديد نافذة ضخه الفعال. قد يكون فشل القلب أيضًا هدفًا قابلاً للتطبيق ، ولكن الآثار السرطانية المحتملة لتثبيط موت الخلايا المزمن تشكل مصدر قلق. للتغلب على هذه العقبة يتطلب تطوير مناهج لتوجيه المخدرات إلى عضلة القلب. الأمل هو أنه بالاقتران مع العلاجات الموجهة لتصلب الشرايين وتمزق اللويحات ، فإن نهج الجزيئات الصغيرة لتقليل حساسية عضلة القلب لموت الخلايا سيحد من تلف الأنسجة ويقلل في النهاية من معدل الوفيات.

شكر وتقدير

نشكر Gloria Kung و Wendy M. McKimpson على تعليقاتهما الانتقادية على المقالة.


دليل العالم & # x27s لأيض القلب

دليل العلماء لعملية التمثيل الغذائي للقلب يجمع بين المفاهيم الأساسية لاستقلاب الركيزة والتنظيم والتفاعل داخل الخلية والكائن الحي لتوفير مقدمة شاملة لأساسيات التمثيل الغذائي للقلب.

هذا المرجع المهم هو الأداة المثالية للقادمين الجدد في التمثيل الغذائي للقلب ، مما يوفر فهمًا أساسيًا لعمليات التمثيل الغذائي وتمكين الوافد الجديد من التواصل الفوري مع الخبير حيث يصبح استقلاب الركيزة / الطاقة جزءًا من المشاريع.

تمت كتابة الكتاب من قبل خبراء معروفين في هذا المجال ، حيث يجمعون جميع مفاهيم التمثيل الغذائي للقلب وتنظيمه وتأثير المرض.

دليل العلماء لعملية التمثيل الغذائي للقلب يجمع بين المفاهيم الأساسية لاستقلاب الركيزة والتنظيم والتفاعل داخل الخلية والكائن الحي لتوفير مقدمة شاملة لأساسيات التمثيل الغذائي للقلب.

هذا المرجع المهم هو الأداة المثالية للقادمين الجدد في التمثيل الغذائي للقلب ، مما يوفر فهمًا أساسيًا لعمليات التمثيل الغذائي وتمكين الوافد الجديد من التواصل الفوري مع الخبير حيث يصبح استقلاب الركيزة / الطاقة جزءًا من المشاريع.

تمت كتابة الكتاب من قبل خبراء معروفين في هذا المجال ، ويجمعون جميع مفاهيم التمثيل الغذائي للقلب وتنظيمه وتأثير المرض.


وجدنا على الأقل 10 يتم إدراج مواقع الويب أدناه عند البحث باستخدام التنظيم الخارجي للقلب في محرك البحث

تنظيم القلب الداخلي والخارجي

جوهري و تنظيم القلب الخارجي يعتمد معدل وقوة تقلص عضلة القلب (معدل ضربات القلب والقوة) على عاملين أساسيين: حقيقي العوامل و خارجي عوامل.

طب مسار تنظيم القلب

  • عمل الضخ من قلب يجب أن يكون دقيقًا ينظم لتلبية المتطلبات الفسيولوجية ويتم التحكم فيهما من قبل كليهما حقيقي و خارجي العمليات
  • تصف علاقة فرانك ستارلينج ملف تنظيمي جوهري آلية قلب مما يضمن أن يضخ العضو الدم الذي يدخل غرفه.

التنظيم الخارجي لتدفق الدم

  • يشير مصطلح التنظيم الخارجي إلى التحكم بالجهاز العصبي اللاإرادي ونظام الغدد الصماء
  • على سبيل المثال ، يحفز أنجيوتنسين 2 بشكل مباشر الأوعية الدموية العضلات الملساء لإنتاج تضيق الأوعية المعمم
  • للهرمون المضاد لإدرار البول (ADH) أيضًا تأثير مضيق للأوعية بتركيزات عالية وهذا هو السبب في أنه يسمى أيضًا فاسوبريسين.

ما هو التحكم الجوهري والخارجي

Askinglot.com DA: 13 السلطة الفلسطينية: 40 رتبة موز: 56

  • خارجي ضوابط نظام القلب والأوعية الدموية تشمل الخلايا العصبية والخلطية والانعكاسية والمواد الكيميائية تنظيمي الآليات
  • هؤلاء خارجي ضوابط تنظيم القلب معدل انقباض عضلة القلب وعضلة الأوعية الدموية الملساء للحفاظ على النتاج القلبي والدم ...

حل: 31.) يتم ممارسة التنظيم الخارجي لمعدل ضربات القلب

Chegg.com DA: 13 السلطة الفلسطينية: 50 رتبة موز: 67

  • التنظيم الخارجي من قلب المعدل الذي يمارسه كل من فرعي الجهاز العصبي اللاإرادي (ANS)
  • تأثيرها على خلايا جهاز تنظيم ضربات القلب قلب أي مما يلي؟ أ) يعمل الجهاز السمبتاوي على تسريع معدل إغلاق قناة Kt ويقوم النظام الودي بتسريع معدل فتح قناة K + B.)

معدل ضربات القلب وتنظيمه (مع رسم بياني)

  • قلب معدل و اللائحة (مع رسم بياني) عادي قلب المعدل حوالي 60-90 نبضة في الدقيقة
  • في المتوسط ​​، معدل قلب نبضة حوالي 75 في الدقيقة
  • يعتمد على النشاط المتوازن بين تأثير العصب السمبثاوي والباراسيمبا & # 173 الاصطناعية التي تعمل على ذلك
  • قلب يمكن زيادة معدل بسبب أي من

تعصيب القلب: متعاطف و باراسمبثاوي

Kenhub.com DA: 14 السلطة الفلسطينية: 44 رتبة موز: 64

  • تعصيب قلب يشير إلى شبكة الأعصاب المسؤولة عن عمل قلب.ال قلب يعصب بالألياف السمبثاوية والباراسمبثاوية من الفرع اللاإرادي للجهاز العصبي المحيطي.
  • شبكة الأعصاب التي تغذي قلب تسمى الضفيرة القلبية ، وتتلقى مساهمات من العصب المبهم الأيمن والأيسر أيضًا

الفصل الثامن عشر: نظام القلب والأوعية الدموية (علم التشريح)

Web.as.uky.edu DA: 14 السلطة الفلسطينية: 37 رتبة موز: 58

  • وبالتالي ، فإن زيادة قلب بمعدل 25 نبضة في الدقيقة
  • اللائحة من قلب المعدل: الجهاز العصبي اللاإرادي الفصل 18 ، الجهاز القلبي الوعائي * المنعكس الأذيني (Bainbridge) المنعكس الأذيني (Bainbridge) - رد فعل ودي من زيادة الدم في الأذينين يسبب تحفيز العقدة الجيبية الأذينية يحفز مستقبلات الضغط في الأذينين ، مما يسبب

التنظيم الخارجي لمعدل ضربات القلب Quizlet

Quizlet.com DA: 11 السلطة الفلسطينية: 50 رتبة موز: 69

  • تنظيم خارجي من قلب الغرض معدل
  • يعدل قلب معدل والحفاظ على حجم السكتة الدماغية عندما يكون حجم الدم أقل أو متى قلب ليس قويا جدا
  • خارجي المنظمين قلب معدل
  • الجهاز العصبي اللائحة المواد الكيميائية اللائحة عوامل فيزيائية أخرى.

ما هو الفرق بين الجوهر والخارجي

Quora.com DA: 13 السلطة الفلسطينية: 50 رتبة موز: 72

  • خارجي كما يوحي الاسم ، شيء خارج قلب بحد ذاتها
  • هناك أعصاب بين الدماغ و قلب التي يمكن أن تؤثر على معدل الانقباض وكذلك الهرمونات التي تفرز في الدم والتي تفعل الشيء نفسه.

IB SEHS- كتاب البقاء: 2.2.4

  • الأحد 28 يونيو 2015 2.2.4 وصف حقيقي و التنظيم الخارجي للقلب معدل وتسلسل إثارة عضلة القلب
  • يتم إنشاء النبضات الكهربائية بواسطة العقدة الجيبية الأذينية (عقدة SA) ، والتي تسمى "منظم ضربات القلب".

الإطار الفسيولوجي للضوابط الخارجية

  • خارجي ضوابط نظام القلب والأوعية الدموية تشمل الخلايا العصبية والخلطية والانعكاسية والمواد الكيميائية تنظيمي الآليات
  • هؤلاء خارجي ضوابط تنظيم القلب معدل انقباض عضلة القلب وعضلة الأوعية الدموية الملساء للحفاظ على النتاج القلبي وتوزيع تدفق الدم وضغط الدم الشرياني.

2.2.4. وصف التنظيم الداخلي والخارجي لـ

Quizlet.com DA: 11 السلطة الفلسطينية: 50 رتبة موز: 73

  • وصف الجوهر و تنظيم خارجي من قلب معدل وتسلسل الإثارة قلب عضلة
  • تعلم المفردات والمصطلحات و ...

التحكم اللاإرادي والغدد الصماء في وظائف القلب والأوعية الدموية

  • لتحقيق هذا الهدف ، إنسان عادي قلب يجب أن يضرب بانتظام وباستمرار طوال حياته
  • تنشأ دقات القلب من إفرازات الانظام المنتظم من العقدة الجيبية الأذينية (SA) داخل قلب بحد ذاتها
  • في غياب خارجي التأثيرات العصبية أو الهرمونية ، سيكون معدل سرعة العقدة الجيبية الأذينية حوالي 100 نبضة في الدقيقة.

تنظيم النتاج القلبي والعوامل الداخلية والخارجية

Upjs.sk DA: 11 السلطة الفلسطينية: 50 رتبة موز: 75

جوهري اللائحة: النتائج من الخصائص الوظيفية العادية - قانون ستارلينج تنظيم القلب الخارجي: ينطوي على التحكم العصبي والهرموني - تحفيز الجهاز السمبتاوي الذي يوفره العصب المبهم ، ويقلل قلب المعدل ، الأسيتيل كولين المفرز - التنبيه الودي تزداده أعصاب القلب قلب معدل

التنظيم الخارجي لتعبير القناة من النوع T Ca (2+)

  • قلب يتم حظر التحفيز المستحث أو المستخرج من CNTF لتعبير قناة T-type Ca (2+) بواسطة حاصرات Jak / STAT و MAP kinase ، AG490 و U0126 ، على التوالي
  • تقدم هذه الدراسة رؤى جديدة في التمايز الكهربائي للخلايا العصبية الحسية المشتقة من الترميز ودور خارجي العوامل في تنظيم التعبير الوظيفي لـ Ca (2

نظام التوصيل الخارجي للقلب H

يوتيوب DA: 15 السلطة الفلسطينية: 6 رتبة موز: 37

حول الصحافة حقوق الطبع والنشر اتصل بنا المبدعون أعلنوا للمطورين شروط سياسة الخصوصية وأمان كيف موقع يوتيوب يعمل اختبار الميزات الجديدة اضغط على حقوق النشر اتصل بنا المبدعين

التحكم في وظائف الأعضاء في السيرة الذاتية لمعدل ضربات القلب

  • قلب يتم تحديد المعدل عادةً من خلال نشاط جهاز تنظيم ضربات القلب للعقدة الجيبية الأذينية (عقدة SA) الموجودة في الجدار الخلفي للأذين الأيمن
  • تُظهر العقدة SA التلقائية التي يتم تحديدها من خلال التغييرات العفوية في مواصلات Ca ++ و Na + و K +. تُظهر هذه التلقائية الذاتية ، إذا تركت بدون تعديل بواسطة العوامل العصبية ، معدل إطلاق تلقائي من 100-115 نبضة / دقيقة.

طب مسار تنظيم القلب اللاإرادي

  • يعرف أي شخص يعاني من الخوف أو الابتهاج قدرة العواطف على تعديل معدل وشدة نشاط القلب
  • وراء هذه العمليات العصبية العليا ، هناك مجموعة كبيرة ومتنوعة من المحفزات الأخرى ، خارجي الى قلب، يمكن أن ينظم الضرب على العضو ويتم تنسيقه إلى حد كبير بواسطة

وصف التنظيم الداخلي والخارجي لمعدل ضربات القلب

Kanjidao.com DA: 12 السلطة الفلسطينية: 44 رتبة موز: 75

  • خلال قلب الجراحة ، يتم في بعض الأحيان خفض درجة حرارة الجسم عمدًا لإبطاء قلب معدل والتمثيل الغذائي
  • 2.2.4 وصف الجوهر و تنظيم خارجي من قلب معدل وتسلسل الإثارة قلب العضلات الجهاز العصبي اللاإرادي مسؤول عن التحكم في وظائف الجسم اللاإرادية أو الحشوية.

التحكم الخارجي في الدورة القلبية

Video.byui.edu DA: 14 السلطة الفلسطينية: 50 رتبة موز: 84

  • ال خارجي السيطرة على الدورة القلبية
  • من مركز التدريس في 11 سبتمبر 2014

التنظيم الخارجي لتمايز عضلة القلب

  • بين هذه خارجي عوامل ، تمت الموافقة على أن بعضها آمن للاستخدام السريري أو مكملات النظام الغذائي اليومية
  • دراسة تكوين عضلة القلب التي تعززها خارجي لن تفيد العوامل الموجودة في الخلايا الجذعية الجنينية بشكل كبير من العلاج المحتمل لزراعة خلايا عضلة القلب فحسب ، بل ستوفر أيضًا رؤى لتعزيز قدرات البالغين. قلب تعمل عن طريق النظام الغذائي اليومي.

ما هي آليات تعطيل التحكم الخارجي في

خارجي إطلاق عقدة SA و AV متزامنة (مماثلة تنظيم خارجي كما في بداية هذه الشجرة المنطقية) فترة مقاومة مطولة ومستقرة وقفة تعويضية طويلة تتم مناقشة ما إذا كانت الفيزيولوجيا المرضية لـ IST و POTS ناتجة عن غير طبيعي اللائحة أو …


آليات ونماذج قصور القلب

من مركز وينترز لأبحاث قصور القلب ، قسم الطب ، كلية بايلور للطب ، المركز الطبي مايكل إي ديباكي لشؤون المحاربين القدامى ، هيوستن ، تكس (DLM) ، وقسم أمراض القلب ومعهد القلب والأوعية الدموية ، مركز العلوم الصحية بجامعة كولورادو ، دنفر (MRB).

من مركز وينترز لأبحاث قصور القلب ، قسم الطب ، كلية بايلور للطب ، المركز الطبي مايكل إي ديباكي لشؤون المحاربين القدامى ، هيوستن ، تكس (DLM) ، وقسم أمراض القلب ومعهد القلب والأوعية الدموية ، مركز العلوم الصحية بجامعة كولورادو ، دنفر (MRB).

على الرغم من المحاولات المتكررة لتطوير فرضية موحدة تشرح المتلازمة السريرية لفشل القلب ، لا يوجد نموذج مفاهيمي واحد لفشل القلب صمد أمام اختبار الزمن. في حين نظر الأطباء في البداية إلى قصور القلب على أنه مشكلة تتعلق بفرط الملح واحتباس الماء الذي نتج عن خلل في تدفق الدم الكلوي ("النموذج القلبي الكلوي" 1) ، حيث بدأ الأطباء في إجراء قياسات الدورة الدموية الدقيقة ، أصبح من الواضح أيضًا أن فشل القلب كان يرتبط بانخفاض النتاج القلبي وتضيق الأوعية المحيطية المفرط. أدى هذا الإدراك الأخير إلى تطوير نموذج "دوران القلب" أو نموذج "الدورة الدموية" لفشل القلب ، 1 حيث كان يُعتقد أن قصور القلب ينشأ إلى حد كبير نتيجة لاضطرابات في قدرة ضخ القلب وتضيق الأوعية المحيطية المفرط. ومع ذلك ، على الرغم من أن كلا النموذجين القلبي الكلوي والدوراني القلبي لقصور القلب أوضحت احتباس الملح والماء المفرط الذي يعاني منه مرضى قصور القلب ، لم يفسر أي من هذين النموذجين "تطور المرض" الذي لا يلين الذي يحدث في هذه المتلازمة. وهكذا ، على الرغم من أن النماذج القلبية الكلوية قدمت الأساس المنطقي لاستخدام مدرات البول للتحكم في حالة حجم المرضى الذين يعانون من قصور في القلب ، فإن نموذج الدورة الدموية القلبية قدم الأساس المنطقي لاستخدام مقويات التقلص العضلي وموسعات الأوعية الوريدية لزيادة النتاج القلبي ، فإن هذه الاستراتيجيات العلاجية لم تمنع فشل القلب من التقدم ، ولم تؤد إلى إطالة العمر للمرضى الذين يعانون من قصور القلب المعتدل إلى الشديد. 1،2

سنلخص في هذا الاستعراض التطورات الحديثة في مجال قصور القلب ، مع التركيز على الاستراتيجيات العلاجية الجديدة التي تم تطويرها لعلاج قصور القلب الانقباضي. لإجراء مناقشة كاملة حول التطورات الحديثة في تشخيص وعلاج قصور القلب الانبساطي ، تتم إحالة القارئ المهتم إلى العديد من المراجعات الحديثة حول هذا الموضوع. 3-5 لتوفير الإطار المناسب لهذه المناقشة ، سنراجع العلاجات الحالية والناشئة في سياق النماذج البيولوجية المفاهيمية الموجودة التي استخدمها العلماء السريريون لتصور متلازمة قصور القلب الانقباضي. ومع ذلك ، كما نوقش في ختام هذه المراجعة ، فإن نماذج العمل الحالية الخاصة بنا لفشل القلب غير كافية لشرح العديد من العلاجات الجديدة والناشئة لعلاج قصور القلب الانقباضي. تحقيقًا لهذه الغاية ، نقترح نموذجًا مفاهيميًا مبسطًا لفشل القلب يوحد ويوسع العديد من نماذج العمل الحالية لفشل القلب.

قصور القلب كنموذج تقدمي

يوفر الشكل 1 إطارًا مفاهيميًا عامًا لمناقشة تطور قصور القلب وتطوره. كما هو موضح ، قد يُنظر إلى قصور القلب على أنه اضطراب تدريجي يبدأ بعد "حدث مؤشر" إما أن يؤدي إلى تلف عضلة القلب ، مما يؤدي إلى فقدان خلايا عضلة القلب العاملة ، أو عوضًا عن ذلك يعطل قدرة عضلة القلب على توليد القوة ، وبالتالي منع القلب من الانقباض بشكل طبيعي. قد يكون لحدث المؤشر هذا بداية مفاجئة ، كما في حالة احتشاء عضلة القلب ، فقد يكون له بداية تدريجية أو خبيثة ، كما في حالة الضغط الديناميكي الدموي أو زيادة الحجم ، أو قد يكون وراثيًا ، كما في حالة اعتلال عضلة القلب الوراثي . بغض النظر عن طبيعة الحدث المحرض ، فإن السمة المشتركة في كل من أحداث المؤشر هذه هي أنها تؤدي جميعها ، بطريقة ما ، إلى انخفاض في وظيفة ضخ القلب. في معظم الحالات ، يظل المرضى بدون أعراض أو يعانون من أعراض طفيفة بعد الانخفاض الأولي في قدرة ضخ القلب أو تظهر عليهم الأعراض فقط بعد أن يكون الخلل موجودًا لبعض الوقت. وبالتالي ، عند النظر إليه ضمن هذا الإطار المفاهيمي ، فإن ضعف البطين الأيسر (LV) ضروري ولكنه غير كافٍ لتطوير متلازمة قصور القلب.

شكل 1. التسبب في قصور القلب. يبدأ فشل القلب بعد أن ينتج عن حدث مؤشر انخفاض أولي في قدرة ضخ القلب. بعد هذا الانخفاض الأولي في قدرة ضخ القلب ، يتم تنشيط مجموعة متنوعة من الآليات التعويضية ، بما في ذلك الجهاز العصبي الأدرينالي ونظام الرينين والأنجيوتنسين ونظام السيتوكين. على المدى القصير ، تكون هذه الأنظمة قادرة على استعادة وظيفة القلب والأوعية الدموية إلى نطاق الاستتباب الطبيعي ، مما يؤدي إلى بقاء المريض بدون أعراض. ومع ذلك ، مع مرور الوقت ، يمكن أن يؤدي التنشيط المستمر لهذه الأنظمة إلى تلف ثانوي للأعضاء الطرفية داخل البطين ، مع تفاقم إعادة تشكيل LV وما تلاه من تعويضات القلب. نتيجة لتفاقم إعادة تشكيل الجهد المنخفض الناتج عن ذلك ، وعدم المعاوضة القلبية ، يخضع المرضى للانتقال من قصور القلب غير المصحوب بأعراض إلى قصور القلب المصحوب بأعراض.

كما هو مبين في الشكل 1 ، فإن الآليات التعويضية التي يتم تنشيطها بعد الانخفاض الأولي في قدرة الضخ للقلب قادرة على تعديل وظيفة الجهد المنخفض ضمن نطاق فسيولوجي / متماثل ، بحيث يتم الحفاظ على القدرة الوظيفية للمريض أو الاكتئاب فقط الحد الأدنى. تشمل مجموعة الآليات التعويضية التي تم وصفها التنشيط المبكر للجهاز العصبي الأدرينالي وأنظمة الاحتفاظ بالملح والماء من أجل الحفاظ على النتاج القلبي ، وكذلك تنشيط عائلة من جزيئات توسيع الأوعية ، بما في ذلك الببتيدات الناترية للصوديوم ، البروستاجلاندين (PGE2 و PGEI2) ، وأكسيد النيتريك ، لمواجهة تضيق الأوعية المفرط الناتج عن التنشيط المفرط لأنظمة الأدرينالية وأنجيوتنسين الرينين. 9،10 ومع ذلك ، فإن فهمنا لعائلة الجزيئات التي قد تكون متورطة في هذه العملية بعيد عن الاكتمال. على الرغم من أن المرضى الذين يعانون من وظيفة الانقباض الاكتئابي قد يظلون بدون أعراض أو يعانون من أعراض طفيفة لسنوات ، فإن المرضى سيظهرون بشكل واضح في مرحلة ما ، مع زيادة ملحوظة في معدلات الاعتلال والوفيات. يصاحب الانتقال إلى قصور القلب العرضي مزيد من التنشيط للأنظمة الهرمونية العصبية والخلوية ، بالإضافة إلى سلسلة من التغييرات التكيفية داخل عضلة القلب ، والتي يشار إليها مجتمعة باسم "إعادة تشكيل LV". على الرغم من وجود المزيد من الانخفاضات المتواضعة في قدرة الضخ الكلية للقلب أثناء الانتقال إلى قصور القلب المصحوب بأعراض ، فإن وزن الأدلة التجريبية والسريرية يشير إلى أن تطور قصور القلب يحدث بشكل مستقل عن الحالة الديناميكية الدموية للمريض.

آليات الهرمونات العصبية لتطور قصور القلب

في الجزء الأخير من الثمانينيات وأوائل التسعينيات ، بدأت تظهر أدلة على أن أنواعًا أخرى من العلاج الطبي قد يكون لها تأثير مفيد على التاريخ الطبيعي لخلل وظيفة القلب الأيسر أو فشل عضلة القلب ، على الرغم من التأثيرات الديناميكية الدموية الأولية التي كانت إما غير مؤثرة 11-13 أو حتى الضار. 11،12،14،15 هذان النوعان من العلاجات ، وهما مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وعوامل تثبيط بيتا الأدرينالية ، قد غيرا بشكل كبير الطريقة التي نتصور بها قصور القلب. كما سيتم مناقشته أدناه ، تشير البيانات الناتجة عن كل من أنظمة النماذج التجريبية والتجارب السريرية إلى أن كلا النوعين من العلاج قد يمنعان تطور اختلال وظيفة المضخة الذي يميز التاريخ الطبيعي لفشل القلب وقد يوقف أو حتى يعكس التوسيع القلبي التدريجي الذي يحدث تقدم قصور القلب. من المهم التأكيد على أن الآثار المفيدة لهذه العلاجات ليست دوائية بل ترجع إلى تأثيرات إيجابية على بيولوجيا القلب الفاشل. أدت الملاحظات المذكورة أعلاه إلى وجهة نظر مفادها أن قصور القلب يجب أن يُنظر إليه على أنه "نموذج هرموني عصبي" ، حيث يتطور قصور القلب نتيجة الإفراط في التعبير عن الجزيئات النشطة بيولوجيًا القادرة على إحداث تأثيرات ضارة على القلب والدورة الدموية. 16 يعتبر مصطلح "الهرمون العصبي" مصطلحًا تاريخيًا إلى حد كبير ، يعكس الملاحظة الأصلية بأن العديد من الجزيئات التي تم تطويرها في حالة قصور القلب قد تم إنتاجها بواسطة نظام الغدد الصم العصبية وبالتالي تعمل على القلب بطريقة الغدد الصماء. ومع ذلك ، فقد أصبح من الواضح منذ ذلك الحين أن عددًا كبيرًا مما يسمى بالهرمونات العصبية الكلاسيكية مثل النوربينفرين والأنجيوتنسين الثاني يتم تصنيعها مباشرة داخل عضلة القلب وبالتالي تعمل بطريقة أوتوكرين وباراكرين. علاوة على ذلك ، فإن الجزيئات مثل أنجيوتنسين 2 ، والبطانة ، والببتيدات الناتريوتريك ، وعامل نخر الورم (TNF) هي عوامل نمو الببتيد و / أو السيتوكينات التي تنتجها مجموعة متنوعة من أنواع الخلايا داخل القلب ، بما في ذلك الخلايا العضلية القلبية ، وبالتالي فهي ليست بالضرورة لها أصل عصبي صماوي. ومع ذلك ، فإن المفهوم التوحيد المهم الذي ينشأ من النموذج الهرموني العصبي هو أن الإفراط في التعبير عن مجموعات من الجزيئات النشطة بيولوجيًا يمكن أن يساهم في تطور المرض بشكل مستقل عن الحالة الديناميكية الدموية للمريض ، بحكم الآثار الضارة التي تمارسها هذه الجزيئات على القلب و الدوران.

الأدلة الداعمة لوجهة النظر السابقة مستمدة من سطرين من التحقيق. أولاً ، أظهر عدد من النماذج التجريبية أن التركيزات ذات الصلة من الناحية الفيزيولوجية المرضية للهرمونات العصبية 17-19 أو الإفراط في التعبير عن مكونات مفردة من تسلسل نقل الإشارة 20-22 يكفي لتقليد بعض جوانب النمط الظاهري لقصور القلب. ثانيًا ، أظهرت الدراسات السريرية أن مضادات الهرمونات العصبية تؤدي إلى تحسن سريري لدى مرضى قصور القلب. 23-30 وبالتالي ، فإن التفسير المنطقي لتطور قصور القلب هو أن التنشيط طويل المدى لمجموعة متنوعة من الآليات الهرمونية العصبية ينتج عنه تلف مباشر في العضو النهائي داخل القلب والدورة الدموية. وفقًا لذلك ، قد يفسر التنشيط التدريجي للآليات الهرمونية العصبية سبب تطور قصور القلب بشكل خادع بعد سنوات عديدة من احتشاء عضلة القلب الحاد ، على الرغم من عدم وجود نقص التروية المستمر. يشرح النموذج الهرموني العصبي أيضًا سبب ظهور ما يسمى بالنمط الظاهري لقصور القلب متسقًا بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من مسببات مختلفة لفشل القلب ، بقدر ما يكون تطور المرض مدفوعًا في النهاية بحافظات متشابهة جدًا من الجزيئات النشطة بيولوجيًا ، بغض النظر عن السبب المحرض.

حتى الآن ، تم ربط مجموعة متنوعة من البروتينات ، بما في ذلك norepinephrine و angiotensin II و endothelin و aldosterone و TNF ، باعتبارها بعض الجزيئات النشطة بيولوجيًا التي تكون خواصها الكيميائية الحيوية كافية للمساهمة في تطور المرض في القلب الفاشل. قد يتولد تطور المرض أيضًا عن طريق فقدان التأثيرات المفيدة لموسعات الأوعية الداخلية مثل أكسيد النيتريك والببتيدات الناتريوتريك والبروستاجلاندين والكينين ، والتي لا تكفي لمواجهة تضيق الأوعية المحيطية الذي ينتج عن اختلال وظيفي في الخلايا البطانية وخصائص مضيق الأوعية من الأنجيوتنسين II والنوربينفرين. ربما تكون أقوى آلية تعويضية يتم تنشيطها لدعم القلب الفاشل هي زيادة محرك القلب الأدرينالي. 31 بخلاف الآليات التعويضية الأخرى ، يصل التنشيط الأدرينالي إلى جميع الوسائل المعروفة التي يمكن من خلالها تثبيت أداء عضلة القلب أو زيادته. 7 وتشمل هذه زيادة في وظيفة الانقباض ، وزيادة في معدل ضربات القلب ، وتضخم الخلايا العضلية القلبية ، وتوسيع الحجم / زيادة حجم نهاية الانبساطي (عن طريق إشارات بيتا الأدرينالية لإفراز الفازوبريسين غير الأسموزي). 7 ومع ذلك ، بالإضافة إلى الآثار الإيجابية على استقرار أداء عضلة القلب ، وزيادة الإشارات الأدرينالية لعضلة القلب ، وخاصة من خلال β1مسارات مستقبلات الأدرينالية ، 32 هي أيضًا شديدة عضلة القلب. 18،22،33 ملخص لبعض مسارات مستقبلات الأدرينالية المفيدة والضارة معطى في الجدول 1 ، على الرغم من أن هذا الجدول مفرط في التبسيط إلى حد ما.

الجدول 1. الاستجابات البيولوجية / الفسيولوجية بوساطة مستقبلات الأدرينالية اللاحقة للوظيفة في قلب الإنسان

كما يتضح من عدد أكبر من الآثار الضارة من الآثار المفيدة لتنشيط مسارات مستقبلات الأدرينالية المدرجة في الجدول 1 ، فإن التأثير الصافي للزيادة المستمرة في نشاط الغدة الكظرية القلبي في القلب الفاشل هو تعزيز تطور مرض عضلة القلب وتسريع التاريخ الطبيعي من قصور القلب. في الواقع ، أظهرت الملاحظات المتكررة للتأثيرات المفيدة لعوامل منع بيتا في التجارب السريرية أن إشارات بيتا الأدرينالية المرتفعة بشكل مزمن لها آثار سلبية على وظيفة الانقباض ، وإعادة البناء ، والمراضة والوفيات في قصور القلب. كما هو مبين في الجدول 2 ، يبدو أن هذه التأثيرات 134-136 يتم تسليمها بشكل أساسي من خلال β1-مستقبلات الإشارات ، بقدر كلاهما β1- للمستقبلات الانتقائية (ميتوبرولول CR / XL و بيسوبرولول) أو العوامل غير الانتقائية (كارفيديلول ، بوسيندولول) تأثيرات مفيدة مماثلة من حيث الاستجابات الجزيئية والنتائج السريرية. أسباب ذلك ذات شقين: زيادة إمكانات الاعتلال العضلي لـ β1- مقابل β2- أو α1- إشارات المستقبلات التي تم تلخيصها في الجدول 1 32،34 وانتقائية التقارب الملزمة للنورادرينالين لـ β1 مقابل β2 أو α1 مستقبلات. 32 وهكذا ، يبدو أن التأثيرات المفيدة لعوامل الحجب ترجع إلى التأثيرات الطبقية لـ β1- حصار المستقبلات ، على الأقل من حيث الاستجابات الجزيئية 35 والنتائج السريرية. 28،36

الجدول 2. آثار فئة β-Adrenergic Blockade في قصور القلب المزمن

يبدو أن الآثار الضارة للإشارات β-adrenergic على التاريخ الطبيعي لفشل القلب تملي أن أي نوع من العلاج المضاد للأدرينالية سيكون فعالًا بنفس القدر ، طالما أنه يثبط β1- إشارات الأدرينالية. ومع ذلك ، تشير بيانات التجارب السريرية الحديثة إلى أن نوع العلاج المضاد للأدرينالية ، خاصةً حصار المستقبلات مقابل تقليل إفراز النوربينفرين ، مهم للغاية. 37-39 التفسير المحتمل للاختلاف القطبي في استجابة هاتين الفئتين العامتين من العوامل المضادة للأدرينالية هو أنه خلال الفترة المبكرة الحاسمة لتثبيط الأدرينالية ، تؤدي العوامل الحالة للودي إلى إزالة لا رجعة فيها للدعم الأدرينالي ، مع عدم القدرة على تجنيد الدافع الأدرينالي عندما اللازمة لدعم وظيفة القلب. على النقيض من ذلك ، فإن حاصرات بيتا هي عوامل ذات تأثير جماعي يمكن عكس تثبيطها بسهولة عن طريق منافسة النوربينفرين ، مما يسمح بالاحتفاظ بآلية دعم الأدرينالية القوية وتوظيفها على أساس الحاجة. تشمل امتدادات هذه الملاحظات التأثيرات الإيجابية المحتملة للنهج العلاجية التي تسمح بالحفاظ على الجوانب المفيدة للدعم المؤثر في التقلص العضلي الأدرينالي في وجود β-blockade 40 أو إضافة-blockade إلى العلاج الإيجابي لجهاز التقلص العضلي. 41 على أساس الخبرة مع العامل بيتا الودي بوسيندولول في تقييم بيتا بلوكير لتجربة البقاء (BEST) ، 42 من الواضح أن عوامل منع بيتا يمكن أن تتفاعل مع خصائص معينة لمجموعات سكانية فرعية لقصور القلب لإنتاج اختلافات في الاستجابة السريرية . هذا على عكس الخصائص الدوائية غير المتغيرة والاستجابات السريرية لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. تسلط هذه الملاحظات الضوء على التعقيدات المصادفة في التطور العلاجي لفشل القلب ، حيث تسود المفاجآت ، والطريقة الوحيدة لاختبار الفرضيات مباشرة هي في التجارب السريرية في المرحلة الثالثة.

من الأهمية بمكان لاستراتيجيات مضادات الأدرينالية في قصور القلب هو تأثير تعدد أشكال مستقبلات الأدرينالية على تطور مرض عضلة القلب وعلى الاستجابة العلاجية. على سبيل المثال ، تعدد أشكال مستقبلات الأدرينالية المزدوجة ، وهو α2 ج حذف / فقدان النمط الجيني للوظيفة (α2 ج Del322-325) ، جنبًا إلى جنب مع β عالي الأداء1-النمط الجيني للمستقبلات (β1 Arg389) ، يزيد خطر الإصابة بقصور القلب بمقدار 10 أضعاف. 43 إن α2 ج من المحتمل أن يؤدي تعدد الأشكال إلى انخفاض في الفرامل الطبيعية لإطلاق النوربينفرين الذي توفره α2 المستقبلات ، والدافع الأدرينالي المتزايد لدى هؤلاء الأفراد ، يُفترض أن يضر القلب إلى حد كبير لدى الأفراد ذوي الأداء العالي β1 تعدد الأشكال المستقبل. الفئران المعدلة وراثيا مع الاجتثاث الوراثي لل α2 ج المستقبلات لديها مستويات مرتفعة من النوربينفرين وتطور دليل على اعتلال عضلة القلب. 44 الأهم من ذلك ، أن α2 ج يتم إثراء تعدد الأشكال في الأشخاص السود ، 43 ويقدم تفسيرًا محتملاً لخصائص معينة لفشل القلب في هذه الفئة من السكان ، بما في ذلك سوء وظيفة القلب والتشخيص لكل درجة معينة من العجز الوظيفي. عندما يتم التعبير عنها بشكل مفرط في قلوب الفأر ، 45 عالية الأداء β1متغير مستقبلات Arg389 ، والذي يعد بالانتشار الشكل البري من النوع β1- مستقبل الأدرينالية ، هو أكثر بكثير من عضلة القلب من انخفاض الأداء β1نظير Gly389 متعدد الأشكال. هناك دليل من دراسة BEST (S. Liggett ، MD ، P. Lavori ، MD ، M.R. Bristow ، MD ، بيانات غير منشورة ، 2005) على أن الاستجابة السريرية لـ bucindolol قد تأثرت بطريقة يمكن التنبؤ بها بواسطة هذه المتغيرات الجينية.على أساس هذه الملاحظات وغيرها ، قد نكون قريبين من الوقت الذي سيكون فيه التنميط الجيني شرطًا أساسيًا ضروريًا لاختيار العلاج المناسب لمرضى قصور القلب المزمن ، على الأقل من حيث العلاج بمضادات الأدرينالية.

هل النموذج العصبي الهرموني مناسب لشرح تطور قصور القلب؟

على الرغم من نقاط القوة العديدة للنموذج الهرموني العصبي من حيث شرح تطور المرض والأفكار العديدة التي قدمتها النماذج الهرمونية العصبية فيما يتعلق بتطوير الأدوية لفشل القلب ، هناك أدلة إكلينيكية متزايدة تشير إلى أن النماذج الهرمونية العصبية الحالية لدينا تفشل في تفسير تطور المرض تمامًا. في قصور القلب. ستعمل علاجاتنا الطبية الحالية لفشل القلب على استقرار حالة فشل القلب وفي بعض الحالات تعكس جوانب معينة من عملية المرض. ومع ذلك ، في الغالبية العظمى من المرضى ، سوف يتطور فشل القلب ، وإن كان بمعدل أبطأ. علاوة على ذلك ، مع تقدم قصور القلب ، سيكون العديد من المرضى مقاومين للعلاج و / أو غير متسامحين مع العلاج الطبي التقليدي وغالبًا ما يحتاجون إلى سحب العلاجات الطبية التقليدية. 46 بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن العديد من أنواع تثبيط الهرمونات العصبية غير فعالة أو حتى ضارة في مرضى قصور القلب (تمت مراجعتها في Mann et al 47). على الرغم من أن الآلية (الآليات) الدقيقة لهذا التوهين أو الخسارة أو عدم فعالية العداء الهرموني العصبي غير معروفة ، فهناك على الأقل 5 تفسيرات محتملة تستدعي مناقشة موجزة. أحد التفسيرات الواضحة هو أنه قد لا يكون من الممكن تحقيق تثبيط كامل لنظام الرينين أنجيوتنسين أو الجهاز الأدرينالي في قصور القلب بسبب الآثار الجانبية للحد من جرعة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات بيتا. التفسير الثاني هو أنه قد يكون هناك إشارات استقلابية بديلة للهرمونات العصبية التي لا تتعارض مع استراتيجيات العلاج التقليدية (على سبيل المثال ، تحويل أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 داخل عضلة القلب بواسطة كيماز الأنسجة). في الواقع ، نتائج التجارب السريرية الأخيرة التي أظهرت فيها مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين ومضادات الألدوستيرون فائدة عند إضافتها إلى العلاج التقليدي بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات بيتا تدعم وجهة النظر هذه بوضوح. 30،50،51 ثالثًا ، قد لا تتعارض الحافظة المتاحة حاليًا من مضادات الهرمونات العصبية ، أي مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات بيتا ، لجميع التغييرات في الأنظمة النشطة بيولوجيًا التي يتم تنشيطها في حالة قصور القلب (الجدول 3). في الواقع ، نظرًا للتكرار البيولوجي المتأصل في جميع أنظمة الثدييات ، ربما يكون من المتوقع وجود عدد من الجزيئات النشطة بيولوجيًا التي تكفي للمساهمة في تطور المرض بسبب آثارها السامة على القلب والدورة الدموية. وبالتالي ، فمن المحتمل أنه مع التقنيات الحالية لرصد التعبير الجيني ، وكذلك استراتيجيات الاستنساخ المبتكرة التي يتم استخدامها ، فإن الأمر مجرد مسألة وقت قبل أن يحدد الباحثون عائلات / فئات جديدة من الجزيئات النشطة بيولوجيًا القادرة على المساهمة لتطور المرض. العامل الرابع هو أن بعض مسارات الإشارات العصبية الهرمونية / السيتوكينية المُفعَّلة بفشل القلب القادرة على إحداث تأثيرات ضارة في الخلايا العضلية القلبية هي أنظمة معزولة (على سبيل المثال ، البطانة ، عامل نخر الورم) قد يكون لها أيضًا تأثيرات إيجابية عند العمل في بيئة فشل القلب المعقدة. التفسير الخامس لفقدان فعالية العداء الهرموني العصبي هو أنه ، في مرحلة ما ، قد يتطور فشل القلب بشكل مستقل عن الحالة الهرمونية العصبية للمريض. وبالتالي ، على غرار القيود الموصوفة لنماذج الدورة الدموية لفشل القلب ، قد تكون النماذج الهرمونية العصبية ضرورية ولكنها ليست كافية لشرح جميع جوانب تطور المرض في القلب الفاشل.

الجدول 3. نظرة عامة على إعادة عرض الجهد المنخفض

إعادة تشكيل الجهد المنخفض كسبب لتطور المرض في قصور القلب

أظهرت دراسات التاريخ الطبيعي أن إعادة التشكيل التدريجي للضغط المنخفض يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالتدهور المستقبلي في أداء الجهد المنخفض ودورة سريرية أقل ملاءمة في مرضى قصور القلب. 52-54 على الرغم من أن بعض الباحثين ينظرون حاليًا إلى إعادة تشكيل LV على أنها استجابة العضو النهائي التي تحدث بعد سنوات من التعرض للتأثيرات الضارة للتنبيه الهرموني العصبي طويل المدى ، فقد اقترح البعض الآخر أن إعادة تشكيل LV قد يساهم بشكل مستقل في تطور قصور القلب. 52،55 على الرغم من أن المناقشة الكاملة للتغييرات المعقدة التي تحدث في القلب أثناء إعادة تشكيل الجهد المنخفض تتجاوز النطاق المقصود من هذه المراجعة الموجزة ، إلا أنه يجدر التأكيد على أن عملية إعادة تشكيل الجهد المنخفض تمتد إلى بيولوجيا القلب وتؤثر عليها بشكل مهم. myocyte ، وحجم الخلايا العضلية ومكونات nonmyocyte من عضلة القلب ، وهندسة وهندسة غرفة LV (الجدول 3). على الرغم من أن كل عنصر من هذه المكونات المختلفة لعملية إعادة التشكيل قد يساهم بشكل مهم في التطور الشامل وتطور قصور القلب ، يتم تحديد قابلية انعكاس قصور القلب من خلال التغييرات التي تحدث على مستوى الخلية العضلية أو عضلة القلب أو غرفة الجهد المنخفض. قابلة للعكس. في هذا الصدد ، يبدو أن التغييرات التي تحدث على مستوى الخلية العضلية وغرفة LV يمكن عكسها جزئيًا على الأقل في بعض النماذج التجريبية و / أو السريرية. 14،56 - 58

قد يساهم عدد من التغييرات التي تحدث أثناء عملية إعادة تشكيل الجهد المنخفض في تفاقم فشل القلب. من بين هذه التغييرات الزيادة في إجهاد جدار الجهد المنخفض الذي يحدث أثناء إعادة تشكيل الجهد المنخفض. في الواقع ، كانت إحدى الملاحظات الأولى فيما يتعلق بالهندسة غير الطبيعية للبطين المعاد تشكيله هي الاكتشاف المتسق بأن القلب المعاد تشكيله لم يكن أكبر فحسب ، بل كان أيضًا كروي الشكل بشكل أكبر. 59 كما هو مبين في الجدول 4 ، فإن الزيادة في حجم LV والتغيير الناتج في هندسة الجهد المنخفض من الشكل البيضاوي الطبيعي إلى شكل كروي أكثر يخلق عددًا من الأعباء الميكانيكية للقلب الفاشل ، وأبرزها زيادة في نهاية الضغط الانبساطي. إجهاد الجدار. بقدر ما يساهم الحمل على البطين عند نهاية الانبساط بشكل مهم في الحمل اللاحق الذي يواجهه البطين في بداية الانقباض ، فإن اتساع LV نفسه سيزيد من عمل البطين وبالتالي استخدام الأكسجين أيضًا. بالإضافة إلى الزيادة في حجم الضغط الانبساطي في نهاية الجهد المنخفض ، يحدث ترقق جدار الجهد المنخفض أيضًا عندما يبدأ البطين في إعادة التشكيل. تؤدي الزيادة في ترقق الجدار إلى جانب الزيادة في الحمل اللاحق الناتج عن تمدد الجهد المنخفض إلى "عدم تطابق الحمل اللاحق" الوظيفي الذي قد يساهم بشكل أكبر في انخفاض النتاج القلبي الأمامي. 60-63 علاوة على ذلك ، قد يُتوقع أن يؤدي إجهاد الجدار الانبساطي المرتفع إلى نقص تدفق الدم العرضي في تحت الشغاف ، مما ينتج عنه تدهور وظيفة LV ، 64-66 بالإضافة إلى زيادة الإجهاد التأكسدي ، مع تنشيط عائلات الجينات الناتجة عن ذلك. حساسة لتوليد الجذور الحرة (على سبيل المثال ، TNF و interleukin-1β).

الجدول 4. العيوب الميكانيكية الناتجة عن إعادة عرض الجهد المنخفض

نظرًا للأهمية المركزية المحتملة لإعادة تشكيل الجهد المنخفض في تطور قصور القلب ، سيركز القسم التالي على الآليات الخلوية والجزيئية الأساسية المسؤولة عن هذه العملية. على الرغم من أن التغييرات المعقدة التي تحدث في القلب أثناء إعادة تشكيل LV قد تم وصفها بشكل قانوني بمصطلحات تشريحية ، فإن عملية إعادة تشكيل LV لها أيضًا تأثير مهم على بيولوجيا الخلية العضلية القلبية ، والتغيرات في حجم الخلايا العضلية والمكونات غير العضلية في عضلة القلب ، وهندسة وهندسة غرفة الجهد المنخفض (الجدول 3). على الرغم من أن كل عنصر من هذه المكونات المختلفة لعملية إعادة التشكيل قد يساهم بشكل مهم في التطور الشامل وتطور قصور القلب ، فمن غير المرجح للغاية أن أي جانب واحد من عملية إعادة التشكيل نفسها سوف يفسر بشكل مرضٍ عدم المعاوضة القلبي التدريجي الذي يحدث مع تقدم قصور القلب. وفقًا لذلك ، ستركز المناقشة المتبقية على التغييرات الجماعية التي تحدث في عضلة القلب ، وعضلة القلب ، وغرفة الجهد المنخفض ، مع التركيز على تلك الجوانب من عملية إعادة البناء التي قد تساهم في تطور المرض.

تعديلات في بيولوجيا الخلية العضلية القلبية

في كل من النماذج الحيوانية وفي قلب الإنسان ، يُعتقد عمومًا أن الخلية العضلية القلبية 67 أو المضخة العالمية هي الحدث الأساسي الذي يؤدي إلى إعادة تشكيل القلب ، على الرغم من أن إعادة التشكيل يمكن أن تحدث في غياب خلل في الخلايا العضلية في بعض النماذج التجريبية. 68،69 اقترحت العديد من الدراسات أن الخلايا العضلية القلبية البشرية الفاشلة تخضع لعدد من التغييرات المهمة التي قد يُتوقع أن تؤدي إلى فقدان تدريجي لوظيفة الانقباض ، بما في ذلك انخفاض التعبير عن جين سلسلة α-myosin الثقيلة مع زيادة التعبير عن β-myosin الثقيل. السلسلة ، 70،71 الفقد التدريجي للخيوط العضلية في الخلايا العضلية القلبية ، 72 تغييرًا في بروتينات الهيكل الخلوي ، 72 تعديلاً في اقتران الانكماش بالإثارة ، 73 وإزالة حساسية إشارات β الأدرينالية. 74 على الرغم من أن العديد من التغييرات المذكورة أعلاه يمكن اعتبارها مفيدة من حيث حماية الخلايا العضلية من العواقب الضارة المحتملة للتنشيط الهرموني العصبي المفرط ، فمن المتوقع أن تؤدي هذه التغييرات مجتمعة إلى خلل في وظيفة انقباض الخلية العضلية ، وكذلك انخفاض فقدان الاستجابة لآليات التحكم في الأدرينالية العادية ، وكلاهما من السمات المميزة لفشل عضلة القلب البشرية. في الواقع ، عندما تم فحص الأداء الانقباضي للخلايا العضلية البشرية المعزولة الفاشلة في ظل ظروف تجريبية بسيطة للغاية ، وجد الباحثون أن هناك نقصًا بنسبة 50 ٪ في تقصير الخلايا في خلايا عضلة القلب البشرية الفاشلة مقارنة بخلايا عضلية الإنسان غير الفاشلة. 75 علاوة على ذلك ، كما لوحظ في المناقشة السابقة ، يحتوي هذا العيب في تقصير الخلية على عدد من المكونات المهمة التي قد تعمل بشكل اندماجي لإنتاج النمط الظاهري المرصود للخلل الوظيفي الانقباضي الخلوي. وبالتالي ، فإن الخلل الوظيفي الانقباضي الذي يتطور داخل الخلايا العضلية أثناء عملية إعادة تشكيل الجهد المنخفض من المرجح أن يشمل مجموعات من الجينات ، بما في ذلك تلك التي تنظم معالجة الكالسيوم ، وتكوين الأورام اللحمية ، وإشارات بيتا الأدرينالية ، والهيكل الخلوي ، وكلها قد تتفاعل في شكل معقد للغاية. بطريقة داخل الخلية العضلية القلبية لإنتاج خلل وظيفي مقلص.

هل عيوب وظيفة الخلية العضلية قابلة للعكس؟

تشير الأدبيات التجريبية إلى أن التعديلات في علم الأحياء وانقباض الخلايا العضلية القلبية الفاشلة يمكن عكسها بعد الحصار الأدرينالي. 35،56 على الرغم من أن آلية تحسين الأداء الانقباضي في الخلايا العضلية المعزولة غير معروفة ، فقد ارتبط التحسن في انقباض الخلايا العضلية بزيادة كثافة الخيوط العضلية داخل الخلايا العضلية الفاشلة. وهكذا ، في هذا النموذج التجريبي ، بدا أن الحصار β-adrenergic قادر على عكس بعض التعديلات الضارة في بيولوجيا الخلية العضلية. أظهرت الدراسات الحديثة التي أجريت على المرضى الذين عولجوا بحاصرات بيتا أن المرضى الذين لديهم زيادة في جزء طردهم لديهم أيضًا زيادة في شبكية الكالسيوم ATPase mRNA و α-myosin الثقيلة السلسلة mRNA وانخفاض في سلسلة β-myosin الثقيلة mRNA ، مما يدل على أن التحسن الوظيفي في وظيفة البطين بعد العلاج بحاصرات بيتا يرتبط بتغييرات مواتية في التعبير الجيني لعضلة القلب. تم اقتراح مثال آخر على إمكانية عكس العيوب الانقباضية للخلية العضلية من خلال الدراسات التي أظهرت فيها الخلايا العضلية الفاشلة المعزولة التي تم الحصول عليها من القلوب التي تم دعمها بجهاز مساعدة LV تقصيرًا واسترخاءًا محسّنًا مقارنة بالخلايا العضلية المعزولة من القلوب التي لم يتم دعمها باستخدام جهاز مساعدة الجهد المنخفض. 76 على الرغم من أن هذه الدراسة المثيرة للاهتمام لم تتناول بشكل مباشر آلية هذه النتيجة ، إلا أن دراستين حديثتين قد تقدم تفسيرًا جزئيًا. في الدراسة الأولى ، تبين أن الدعم بجهاز مساعدة LV يحسن علاقة تردد القوة لشرائط معزولة من الأنسجة البطينية ، إلى جانب تحسينات في ترميز الجينات للبروتينات المشاركة في معالجة Ca 2+ (شبكة ساركوبلازمية الكالسيوم ATPase ، مستقبلات ريانودين. ، ومبادل ساركولمال الصوديوم والكالسيوم). 77 في الدراسة الثانية ، أدى دعم جهاز مساعدة LV إلى استعادة سلامة الهيكل الخلوي للديستروفين ، والذي ثبت أنه معطل في الخلايا العضلية من القلوب الفاشلة. 78 معًا ، توضح هاتان الدراستان الأخيرتان مرونة النمط الظاهري الجزيئي في فشل الخلايا العضلية وتشير إلى أن التغيرات في معالجة الكالسيوم والهيكل الخلوي للخلية العضلية تساهم في حدوث خلل وظيفي في انقباض القلب الفاشل.

تغييرات إضافية غير قادرة على التكيف في أنسجة عضلة القلب المعاد تشكيلها والفشل

يمكن تصنيف التغييرات غير المواتية التي تحدث في حالة فشل عضلة القلب على نطاق واسع إلى تلك التي تحدث في حجم خلايا عضلة القلب والتغيرات التي تحدث في حجم وتكوين المصفوفة خارج الخلية. فيما يتعلق بالتغييرات التي تحدث في مكون خلايا عضلة القلب في عضلة القلب ، هناك أدلة متزايدة تشير إلى أن فقدان الخلايا العضلية التدريجي ، من خلال موت الخلايا النخرية وموت الخلايا المبرمج ، قد يساهم في ضعف القلب التدريجي وإعادة تشكيل LV. على سبيل المثال ، تم الافتراض منذ فترة طويلة أن الدافع الأدرينالي المفرط قد يكون ضارًا بشكل واضح من خلال التسبب في نخر الخلايا العضلية. 79 وبالفعل ، فإن تركيزات النوربينفرين المتوفرة داخل أنسجة عضلة القلب ، وكذلك في المستويات المنتشرة في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المتقدم ، كافية لإثارة نخر الخلايا العضلية في أنظمة النماذج التجريبية. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن التحفيز المفرط مع الأنجيوتنسين 2 أو الإندوثيلين يثير نخر الخلايا العضلية في النماذج التجريبية. 17 حتى وقت قريب ، كان الدليل السريري الذي يشير إلى حدوث النخر العضلي في قصور القلب محصوراً في العينات النسيجية لعضلة القلب التي تم الحصول عليها أثناء زرع أجهزة مساعدة LV ، والتي كشفت عن وجود نخر في شريط الانقباض. ومع ذلك ، تم اقتراح دليل إضافي على وجود النخر العضلي المستمر في المرضى الذين يعانون من قصور القلب من خلال دراسة حديثة تظهر أن مستويات التروبونين 1 المنتشر قد زادت من 3 إلى 4 أضعاف في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المتقدم. 80 مجتمعة ، تشير هذه الدراسات السريرية إلى أن نخر عضلة القلب قد يساهم في إعادة تشكيل عضلة القلب التدريجي والخلل الوظيفي للضغط المنخفض الذي يحدث مع تقدم قصور القلب.

إن الاعتراف الحديث نسبيًا بأن خلايا الثدييات قادرة على الخضوع لموت الخلايا المبرمج ، أو موت الخلايا المبرمج ، دفع إلى التفكير المثير للاهتمام بأن قصور القلب قد يتطور أيضًا بفضل موت الخلايا المبرمج. زاد دعم وجهة النظر هذه مع الاعتراف بأن تلف الحمض النووي الذي يميز موت الخلايا المبرمج يحدث في الخلايا العضلية من القلوب الفاشلة. 81،82 علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن العديد من العوامل التي تورطت في التسبب في قصور القلب ، بما في ذلك تمدد عضلة القلب ، والنورادرينالين ، و TNF ، والإجهاد التأكسدي ، والأنجيوتنسين 2 ، تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج في مجموعة متنوعة من الحالات البسيطة في المختبر وفي أنظمة النماذج التجريبية فيفو. 83-85 مع ذلك ، على الرغم من الجاذبية الجوهرية التي لا يمكن إنكارها لموت الخلايا المبرمج باعتباره آلية مهمة محتملة لتطور المرض في القلب الفاشل ، هناك العديد من المحاذير التي تتطلب المناقشة. أولاً ، تم إجراء جميع التقييمات المتاحة حاليًا لموت الخلايا المبرمج العضلي في القلوب الفاشلة في قلوب مزروعة تم الحصول عليها من مرضى ينتظرون زراعة القلب ، وكان العديد منهم يتلقون دعمًا مؤثرًا في التقلص العضلي عن طريق الوريد قبل زراعة القلب. بالنظر إلى أن الكاتيكولامينات يمكن أن تثير موت الخلايا المبرمج في النماذج التجريبية ، 86 فإن الدراسات السريرية الحالية قد تبالغ في تقدير التردد الحقيقي لموت الخلايا المبرمج في القلب الفاشل. 81،82 ثانيًا ، في الوقت الحالي ، لا توجد بيانات فيما يتعلق بما إذا كان موت الخلايا المبرمج في الخلايا العضلية يحدث في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الخفيف إلى المتوسط. وبالتالي ، ليس من الواضح ما إذا كان موت الخلايا المبرمج يساهم في تطور المرض في حالة قصور القلب أو ما إذا كان بدلاً من ذلك ظاهرة تُلاحظ فقط في المرحلة النهائية من فشل القلب. ثالثًا ، تتراوح التقديرات الحالية لموت الخلايا المبرمج في عضلة القلب في فشل عضلة القلب من مستويات غير مهمة إكلينيكيًا تبلغ 0.003٪ / سنة (خسارة خلايا عضلية تقديرية 0.1٪ / سنة) إلى تقديرات غير واقعية سريريًا من 5٪ / سنة إلى 35٪ / سنة (خسارة الخلايا العضلية المقدرة & gt100 ٪ / ص). 87 تجعل هذه التفاوتات المذهلة من الصعب معرفة الدور الذي يلعبه موت الخلايا المبرمج في الخلل القلبي التدريجي. وبالتالي ، على الرغم من أن المفهوم العام القائل بأن فقد خلايا الخلايا العضلية قد يساهم في الخلل التدريجي لعضلة القلب ومن المرجح أن تكون إعادة تشكيل عضلة القلب صحيحة ، سيكون من الضروري إجراء مزيد من الدراسات السريرية لتحديد تواتر النخر والاستماتة في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الخفيف إلى المتوسط ​​للحصول على فهم أوضح لما إذا كان موت الخلايا يحدث مبكرًا ومستمرًا في حالة فشل القلب أو ما إذا كان موت الخلايا يحدث فقط في قلوب المرحلة النهائية.

بالإضافة إلى التغييرات في حجم وتكوين خلايا عضلة القلب ، يحدث عدد من التغييرات المهمة داخل مكون المصفوفة خارج الخلية في عضلة القلب. 88-91 ربما يكون التغيير الأكثر شيوعًا الذي يحدث في المصفوفة خارج الخلية هو تطور التليف المحيط بالأوعية الدموية حول الأوعية الدموية داخل عضلة القلب ، وكذلك "التليف البديل". تم استخدام هذا المصطلح لوصف الترسب المفرط للكولاجين الليفي الذي يحدث بعد موت الخلايا العضلية. الحماس لوجهة النظر القائلة بأن التليف التدريجي يلعب دورًا مهمًا في تطور قصور القلب قد تولد عن طريق الدراسات التجريبية التي أظهرت أن أنجيوتنسين 2 ، والبطين الداخلي ، والألدوستيرون 92-94 كافية لإحداث تليف مفرط في أنسجة عضلة القلب ، وبالتالي توفير تفسير كيميائي حيوي محتمل لتطور التليف المفرط في قصور القلب.

على الرغم من أنه تم التذرع بترسيب الكولاجين المفرط كتفسير منطقي لشرح الخلل الوظيفي الانقباضي التدريجي الذي يحدث في القلب الفاشل ، إلا أنه حتى وقت قريب كان من الصعب شرح التليف المفرط بدقة (والذي من المتوقع أن يؤدي إلى تيبس البطين وأقل توافقًا) يمكن أن يفسر التمدد التدريجي للجهد المنخفض الذي يحدث أثناء عملية إعادة تشكيل الجهد المنخفض. في الآونة الأخيرة ، تم اقتراح أن عائلة من الإنزيمات المحللة للكولاجين يتم تنشيطها داخل عضلة القلب الفاشلة. 88،89،91 مجتمعة ، تمت الإشارة إلى هذه الإنزيمات المحللة للكولاجين باسم البروتينات المعدنية المصفوفة (MMPs). من الناحية المفاهيمية ، قد يُتوقع أن يؤدي التنشيط التدريجي لـ MMPs إلى تدهور تدريجي للمصفوفة خارج الخلية ، والذي سيؤدي بدوره إلى إعادة التنظيم الجداري ("الانزلاق") لحزم الخلايا العضلية و / أو الخلايا العضلية الفردية داخل جدار الجهد المنخفض وبالتالي حساب LV ترقق الجدار واتساعه الذي يحدث في قصور القلب. على الرغم من أن المحفزات الكيميائية الحيوية الدقيقة المسؤولة عن تنشيط MMPs غير معروفة ، فمن المهم ملاحظة أن عامل نخر الورم ، بالإضافة إلى السيتوكينات الأخرى وعوامل نمو الببتيد التي يتم التعبير عنها داخل عضلة القلب الفاشلة ، قادرة على تنشيط MMPs.ومع ذلك ، من المرجح أن تكون بيولوجيا إعادة تشكيل المصفوفة في حالة قصور القلب أكثر تعقيدًا بكثير من مجرد وجود أو عدم تنشيط MMP ، حيث يتم التحكم أيضًا في تدهور المصفوفة بواسطة مثبطات أنسجة البروتينات السكرية من البروتينات المعدنية المصفوفة (TIMPs) ، والتي هي قادرة على تنظيم تنشيط MMPs عن طريق الارتباط بهذه الإنزيمات ومنعها من تدهور مصفوفة الكولاجين في القلب. ومع ذلك ، فإن الدور الدقيق لـ TIMPs في القلب الفاشل بعيد كل البعد عن الوضوح من حيث أنه يبدو أنه في ظل ظروف معينة ، قد تعمل TIMPs بالفعل على الاستقرار و / أو توطين MMPs ، والتي بدورها قد تسهل تنشيط MMPs. عند النظر إليها معًا ، تشير الملاحظات المذكورة أعلاه إلى أن التغييرات في المصفوفة خارج الخلية التي تحدث أثناء إعادة تشكيل الجهد المنخفض من المحتمل أن تكون أكثر تعقيدًا بكثير من تلك المقترحة في الأصل وأنه قد تكون هناك فترات من تدهور وترسيب الفيبرين المستمر طوال عملية إعادة تشكيل LV.

هل عيوب فشل عضلة القلب قابلة للعكس؟

على عكس العيوب التي تحدث في خلل عضلة القلب ، فإن العديد من العيوب التي تحدث داخل عضلة القلب ، وعلى الأخص تلك التي تؤثر على بقاء الخلية العضلية ، لا يمكن عكسها وبالتالي قد تساهم بشكل مباشر في تطور المرض. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن التغييرات في المصفوفة خارج الخلية قد تكون قابلة للعكس جزئيًا في بعض الحالات ، لا يوجد دليل سريري حالي يشير إلى أن التغيرات الليفية التي تحدث في عضلة القلب قابلة للعكس تمامًا. أشارت الدراسات الحديثة التي تم فيها توصيل خلايا نخاع العظم أو الخلايا الجذعية المكونة للدم إلى قلوب البالغين ، إما عن طريق الحقن داخل التاج أو الحقن المباشر لعضلة القلب 99-102 أو تعبئتها من المحيط عن طريق إعطاء عامل تحفيز مستعمرة المحببات ، 103 اقترحت أن هذه الخلايا قد يتحول إلى خلايا عضلية قلبية ، مما يسمح بحدوث تجديد عضلة القلب. أثارت هذه النتائج الأولية إثارة واسعة النطاق في هذا المجال ، والتي أدت بدورها إلى عدد من التجارب السريرية المستمرة. على الرغم من هذا الحماس الأولي ، فقد تساءلت الدراسات الحديثة عن قدرة الخلايا الجذعية المكونة للدم على التحول إلى خلايا عضلية القلب. 104-106 في الواقع ، أظهر Nygren وزملاؤه 106 أن الخلايا الجذعية المكونة للدم المشتقة من نخاع العظم والتي يتم زرعها مع الخلايا العضلية القلبية هي CD45 موجبة و α-actinin سالبة ، مما يشير إلى أنها من مكونات الدم وليس من سلالة قلبية. علاوة على ذلك ، اقترحت هذه الدراسة الأخيرة أن متانة الخلايا المطعمة كانت منخفضة جدًا بعد 28 يومًا. 106 على الرغم من أن هذه الدراسات وغيرها من الدراسات الحديثة الأخرى قد أثارت أسئلة مهمة حول فائدة زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم في قصور القلب ، إلا أن هذه الدراسات لا تمنع الفائدة المحتملة للخلايا الجذعية المشتقة من غير المكونة للدم (على سبيل المثال ، الخلايا الأولية لعضلة القلب 109) في تجديد عضلة القلب ، كما أنها لا تمنع احتمال أن يكون للخلايا الجذعية المكونة للدم تأثيرات مفيدة في القلب تختلف عن قدرتها على تجديد عضلة القلب (على سبيل المثال ، تكوين الأوعية الدموية). ومع ذلك ، في وقت كتابة هذا التقرير ، يبدو أن العديد من عيوب عضلة القلب التي تحدث في قصور القلب لا رجعة فيها إلى حد كبير ، ومن المحتمل أن تمثل مساهمًا مهمًا في تطور المرض في قصور القلب.

التعديلات في هندسة الحجرة البطينية

على أساس المناقشة السابقة ، من الواضح أن التغييرات التي تحدث في بيولوجيا الخلية العضلية الفاشلة وفي بيولوجيا فشل عضلة القلب تساهم في تطوير تمدد LV وخلل وظيفي LV الذي يحدث أثناء عملية إعادة تشكيل LV. تشير العديد من الأدلة إلى أن التغييرات الضارة التي تحدث في هندسة البطين الأيسر المعاد تشكيله قد تؤدي إلى تفاقم فشل القلب. كانت إحدى الملاحظات الأولى فيما يتعلق بالهندسة غير الطبيعية للبطين المعاد تشكيله هي الاكتشاف المتسق بأن القلب المعاد تشكيله لم يكن أكبر فحسب ، بل كان أيضًا كروي الشكل بشكل أكبر. 59 كما هو مبين في الجدول 4 ، فإن الزيادة في حجم الجهد المنخفض والتغيير الناتج في هندسة الجهد المنخفض من الشكل البيضاوي المتوسع الطبيعي إلى شكل كروي أكثر يخلق عددًا من الأعباء الميكانيكية للقلب الفاشل ، كما تمت مناقشته أعلاه.

المشكلة الثانية المهمة التي تنتج عن زيادة كروية البطين هي أن العضلات الحليمية تنفصل ، مما يؤدي إلى عدم كفاءة الصمام التاجي وتطور "قلس الصمام التاجي الوظيفي". 110 على الرغم من أن مقدار الارتجاع التاجي الوظيفي كان يُعتقد في السابق أنه خفيف ، إلا أن ظهور طرائق التصوير غير الباضعة قد أظهر أن القلس التاجي الوظيفي مهم سريريًا. بصرف النظر عن المشكلة الأكثر وضوحًا المتمثلة في فقدان تدفق الدم إلى الأمام ، فإن الارتجاع التاجي يمثل مشكلة ثانية للقلب من حيث أن القلس التاجي يؤدي إلى زيادة الحمل الزائد على البطين في الدورة الدموية. مجتمعة ، قد يُتوقع أن تؤدي الأعباء الميكانيكية الناتجة عن إعادة تشكيل الجهد المنخفض إلى انخفاض النتاج القلبي الأمامي ، وزيادة تمدد (تمدد) الجهد المنخفض ، وزيادة الحمل الزائد في الدورة الدموية ، وكلها أو جميعها كافية للمساهمة في تطور المرض بشكل مستقل عن الحالة العصبية الهرمونية للمريض. علاوة على ذلك ، قد يُتوقع من التغييرات المذكورة أعلاه في بنية ووظيفة الجهد المنخفض أن تجعل نظام القلب والأوعية الدموية أقل استجابة لآليات التحكم في التوازن الطبيعي ، مثل زيادة الدافع الأدرينالي. وبالتالي ، فإن التغييرات في البطين المعاد تشكيله قد تعزز حالة تضخيم ذاتي ، حيث يحدث تفاقم التنشيط الهرموني العصبي استجابةً لعدم قدرة البطين الأيسر المعاد تشكيله على الاستجابة بشكل مناسب لهذه الآليات التعويضية. علاوة على ذلك ، في مرحلة ما ، يمكن التنبؤ بأن التغيرات الكلية في العضو النهائي التي تحدث داخل البطين القلبي قد تتطور إلى درجة أنه لا يمكن لأي قدر من التحفيز الهرموني أن يحافظ على التوازن القلبي الوعائي ، وعند هذه النقطة قد يتطور فشل القلب بشكل مستقل عن الحالة الهرمونية العصبية للبطين. المريض.

هل العيوب في هندسة البطين الأيسر المعاد تشكيله قابلة للانعكاس؟

تشير التجربة السريرية الحالية إلى أنه من الممكن تأخير وربما تراجع إعادة تشكيل الجهد المنخفض في بعض المرضى. المثال السريري الأكثر وضوحًا لإعادة تشكيل الجهد المنخفض "العكسي" هو التغيير اللافت الذي يحدث في البطين القلبية التوسعي بعد زرع جهاز مساعدة الجهد المنخفض. تشمل التغييرات المفيدة التي تم الإبلاغ عنها زيادة سماكة الجدار LV ، و 111 انخفاض حجم LV ، و 112 وتحولًا إيجابيًا إلى اليسار في منحنى حجم الضغط LV. 112 ثبت أيضًا أن العلاج الطبي يوقف و / أو يعكس إعادة تشكيل الجهد المنخفض في بعض المرضى. على سبيل المثال ، يبدو أن العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين يمنع تفاقم تمدد الجهد المنخفض وزيادة أخرى في كتلة الجهد المنخفض 113،114 ومع ذلك ، فإن هذه العوامل لن تتراجع أو تعكس إعادة تشكيل الجهد المنخفض. 113،114 مؤخرًا ، ثبت أن حاصرات بيتا تؤثر بشكل إيجابي على إعادة تشكيل الجهد المنخفض ، بما في ذلك التحسينات في وظيفة الجهد المنخفض وانخفاض حجم الضغط الانبساطي في نهاية الجهد المنخفض. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن الدراسات الحديثة التي تستخدم علاج إعادة المزامنة تؤدي إلى انخفاض كبير في ارتجاع الصمام التاجي وأحجام الضغط الانبساطي في نهاية الضغط المنخفض. 115،116 وهكذا ، فإن كثرة الأدلة التجريبية والسريرية تشير إلى أن العيوب في غرفة الجهد المنخفض المعاد تشكيلها يمكن عكسها جزئيًا على الأقل في بعض المرضى.

إعادة تشكيل الجهد المنخفض كهدف علاجي في قصور القلب

إن الاقتراح القائل بأن إعادة تشكيل LV يساهم في تطور قصور القلب يثير الاحتمال المثير للاهتمام بأن الاستراتيجيات العلاجية المصممة خصيصًا لمنع و / أو معاداة إعادة تشكيل LV قد تكون مفيدة أيضًا في قصور القلب. بالإضافة إلى الآثار المفيدة لأجهزة مساعدة الجهد المنخفض على إعادة تشكيل الجهد المنخفض ، فقد تم تجربة عدد من الأساليب الجراحية المختلفة لمنع و / أو تأخير إعادة تشكيل الجهد المنخفض ، بما في ذلك رأب العضل الجراحي ، والذي تم التخلي عنه إلى حد كبير ، 117 جراحة الصمام التاجي ، 118 تقليل الحجم الجراحة (استئصال البطين الأيسر الجزئي [ما يسمى بإجراء باتيستا]) ، 119 تصحيحًا دائريًا للبطين البطيني / ترميم البطين الأمامي الجراحي (ما يسمى إجراء دور) ، 120 وأجهزة دعم القلب. 58121122

الملخص والآثار السريرية والتطورات المستقبلية

في المراجعة الحالية ، قمنا بوصف المتلازمة السريرية لفشل القلب من حيث العديد من أنظمة النماذج السريرية المختلفة ، بما في ذلك النموذج القلبي الكلوي ، والنموذج الديناميكي الدموي ، والنموذج الهرموني العصبي. كما لوحظ ، لكل نموذج نقاط قوة وضعف من حيث فهم الآليات المسؤولة عن قصور القلب وتطوير علاجات جديدة فعالة لفشل القلب. ناقشنا أيضًا أهمية التفاعل بين ضعف عضلة القلب الانقباضي وإعادة تشكيل القلب في تطور وتطور قصور القلب. كما هو موضح في الشكل 2 ، فإن هذين المكونين الأساسيين للنمط الظاهري لفشل القلب مترابطان بشكل وثيق ، بحيث أن تطوير أحدهما بمعزل عن الآخر سوف يساهم عادة في تطوير الآخر. عند النظر إليها معًا ، تشير هذه الملاحظات إلى أنه يمكن اعتبار قصور القلب نموذجًا حيويًا ميكانيكيًا ، حيث يتطور قصور القلب ويتطور نتيجة للتغيرات الضارة في وظائف القلب وإعادة تشكيل القلب التي تحدث نتيجة التنشيط الهرموني العصبي المستمر. على الرغم من أن وجهة النظر هذه لا تتجنب أهمية التنشيط الهرموني العصبي في حالة قصور القلب ، إلا أنها توسع الرؤى التي يوفرها هذا النموذج من خلال تركيز علاج قصور القلب على النتائج البيولوجية المصبّة للتنشيط الهرموني العصبي بدلاً من التنشيط الهرموني العصبي في حد ذاته . وبالتالي ، يجب على الأطباء ألا يصمموا فقط استراتيجيات علاجية لعلاج أعراض مرضاهم (على سبيل المثال ، مدرات البول والديجيتال) ولكن يجب عليهم أيضًا توفير العلاجات التي تؤثر على العواقب البيولوجية الضارة للتنشيط الهرموني العصبي المستمر (على سبيل المثال ، مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات بيتا ، ومضادات الألدوستيرون ). أحد الابتكارات المهمة للنموذج الميكانيكي الحيوي عن النموذج الهرموني العصبي هو أن النشاط الميكانيكي الحيوي يتنبأ بأن قصور القلب في مرحلة ما سيتقدم بشكل مستقل عن الحالة الهرمونية العصبية للمرضى. وبالتالي ، عندما تكون التغييرات الضارة في وظيفة القلب وإعادة تشكيل القلب متطورة بشكل كافٍ ، فإنها تصبح مكتفية ذاتيًا وبالتالي تكون قادرة على دفع تطور المرض بشكل مستقل عن الحالة الهرمونية العصبية للمريض. قد يساعد هذا في تفسير ، على الأقل جزئيًا ، سبب فقدان الاستراتيجيات الهرمونية العصبية التقليدية فعاليتها في فشل القلب في المرحلة النهائية ، وكذلك سبب تأثير العديد من العلاجات القائمة على الجهاز والتي تؤثر بشكل متزامن على أداء مضخة الجهد المنخفض وإعادة تشكيل الجهد المنخفض (على سبيل المثال ، إعادة التزامن القلبي) مفيد.

الشكل 2. العلاقة المتبادلة بين الخلل الوظيفي الانقباضي وإعادة تشكيل القلب. العلاقة الوثيقة بين تطور الخلل الوظيفي القلبي وإعادة تشكيل القلب هي المسؤولة عن تطور المرض في اعتلال عضلة القلب التوسعي الأولي أو الثانوي (DCM). يشير RAAS إلى نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون ANS والجهاز العصبي الأدرينالي و AR ومستقبلات الأدرينالية. مستنسخة بإذن من أمراض القلب: كتاب مدرسي لطب القلب والأوعية الدموية. فيلادلفيا ، بنسلفانيا: WB Saunders 2004. 133

يتنبأ النموذج الميكانيكي الحيوي بأن الاستراتيجيات العلاجية المصممة لمقاطعة الدورة اللزجة لضعف عضلة القلب و / أو إعادة تشكيل القلب ستؤثر بشكل إيجابي على النمط الظاهري لقصور القلب والتاريخ الطبيعي لتطور قصور القلب. عند تصميم مثل هذه العلاجات ، من المنطقي استهداف الآليات الجزيئية الفعالة في السياقات المرضية لخلل في عضلة القلب و / أو إعادة تشكيل القلب ، بحيث يتضمن تصحيحها تطبيع الآليات التي أصبحت منظمة بشكل غير ملائم أو خاضعة للتنظيم فيما يتعلق مباشرة بتطور النمط الظاهري لقصور القلب. علاوة على ذلك ، من المنطقي استهداف الآليات الجزيئية التي ستؤثر على كل من وظيفة القلب وإعادة تشكيل القلب بدلاً من معالجة أي من هذين المكونين بشكل منفصل. في هذا السياق ، من المفيد مراجعة كيفية تأثير التدخلات العلاجية الحالية في قصور القلب على وظيفة انقباض عضلة القلب وإعادة تشكيل القلب. كما هو موضح في الشكل 3 ، تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إعادة تشكيل القلب ولكن لها تأثيرات عامة متواضعة للغاية على أداء القلب. 123 من ناحية أخرى ، تؤدي عوامل منع β-adrenergic إلى تحسينات في أداء المضخة وكذلك إعادة تشكيل القلب العكسي ، كما تمت مناقشته بالتفصيل أعلاه. علاوة على ذلك ، توجد إمكانات إضافية كبيرة لتحسين استهداف نظام الرينين أنجيوتنسين ، كما يتضح من دراسة تقييم Aldactone العشوائية (RALES) ، وفعالية Eplerenone بعد الإصابة باحتشاء عضلة القلب الحاد ودراسة البقاء على قيد الحياة (EPHESUS) ، و Candesartan في القلب تقييم المراضة والوفيات الفشل - تمت إضافة 124 تجربة (إضافة CHARM). تطوير علاج إعادة التزامن القلبي ، وهو العلاج الذي يحسن على الفور وظيفة المضخة الانقباضية 40125126 عن طريق القضاء على خلل التزامن الانقباضي الناجم عن تأخر التوصيل داخل البطيني ، وفي النهاية يعكس إعادة التشكيل 116127 ويحسن التاريخ الطبيعي لفشل القلب (راجعه أبراهام وهايز 128). في الواقع ، في المقارنة التي تم الإبلاغ عنها مؤخرًا بين العلاج الطبي ، والانظام ، وإزالة الرجفان في تجربة فشل القلب (COMPANION) ، كان الانخفاض في معدل الوفيات عن طريق علاج إعادة التزامن القلبي وحده هامشيًا من الناحية الإحصائية (ص= 0.059) ولكنها كبيرة عدديًا (بنسبة 24٪) وتعزى بالكامل إلى انخفاض معدل وفيات وظيفة المضخة. 40

الشكل 3. تأثير العلاجات الطبية التي تؤثر على التاريخ الطبيعي لفشل القلب بناءً على الموقع الأساسي للعمل. يشير CRT- (D) إلى علاج إعادة التزامن القلبي بالإضافة إلى مزيل الرجفان ACEIs ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وألدو والألدوستيرون.

إلى أين ستؤدي التطورات المستقبلية في مجال قصور القلب على مدى السنوات الخمس إلى العشر القادمة؟

في سياق المناقشة السابقة ، سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كانت العلاجات الجديدة التي تؤثر على كل من وظيفة عضلة القلب وإعادة تشكيل القلب ستحسن التاريخ الطبيعي لفشل القلب. على سبيل المثال ، العلاجات التي تؤثر بشكل مباشر على إعادة تشكيل القلب ، مثل أجهزة دعم القلب السلبية ، والترميم الجراحي 58129 لشكل الجهد المنخفض (على سبيل المثال ، إجراء دور) ، 130 والخلايا الجذعية تخضع حاليًا لتجارب سريرية وقد تجد طريقها إلى الاستخدام السريري الروتيني في الخمس سنوات القادمة. بدلاً من ذلك ، العوامل الأحدث التي تزيد من دعم مؤثر في التقلص العضلي للقلب دون تأثيرات غير مرغوب فيها لاضطراب النظم ، بما في ذلك مثبطات الفوسفوديستيراز من النوع الثالث بجرعات منخفضة مع حاصرات بيتا (على سبيل المثال ، إينوكسيمون) ، 41 من مثبطات الفوسفوديستيراز من النوع الثالث التي تحسِّس الخيوط العضلية إلى الكالسيوم 2+ (على سبيل المثال ، levosimendan) ، 131 أو مثبطات الفوسفولامبان 132 تخضع للتقييم ، وإذا ثبت أنها آمنة ، فيمكن استخدامها في وقت مبكر من عملية المرض لمنع و / أو تأخير تطور تدهور القلب. يمكن أيضًا الحصول على فوائد إضافية من التثبيط الأمثل للجهاز العصبي الأدرينالي ، مثل استهداف المتغيرات الجينية مفرطة الاستجابة في مستقبلات الأدرينالية ، وكذلك من خلال التصحيح الأمثل لتقلص غرفة البطين غير المتزامن عن طريق استهداف البطينين بخلل التزامن واضح بشكل مباشر بغض النظر عن طول QRS . بالإضافة إلى ذلك ، من الواضح حتى من الفحص السطحي لعناصر الشكل 2 أن هناك فرصًا متعددة لتطوير علاجات جديدة ناجحة لقصور القلب. قد تشمل هذه المثبطات الدوائية التي تمنع مسارات نقل الإشارة الشائعة النهائية التي تم ربطها بالتضخم المرضي ، والتي يمكن استخدامها لمنع إعادة تشكيل الجهد المنخفض وبالتالي إعاقة تطور المرض. تشمل هذه الأدوية العوامل التي تمنع إشارات الكالسينيورين أو إشارات بروتين كيناز سي أو الأدوية التي تثبط التنشيط النسخي لجينات البروتين المقلص للجنين (على سبيل المثال ، مثبطات MEF2 ، مثبطات هيستون ديستيلاز من الفئة الأولى). يخضع العديد من هذه الأساليب بالفعل لتطوير منهجي ، ومن المحتمل أن ينجح بعضها على الأقل.

تم دعم هذا البحث بأموال بحثية من إدارة المحاربين القدامى والمعاهد الوطنية للصحة (P50 HL-O6H ، RO1 HL58081-01 ، RO1 HL61543-01 ، HL-42250-10 / 10). نشكر ماري هيلين سوليز على المساعدة السكرتارية.


ردود فعل سلبية

تقلل آليات التغذية الراجعة السلبية المخرجات أو النشاط لإعادة العضو أو النظام إلى نطاق عمله الطبيعي. تنظيم ضغط الدم هو مثال على ردود الفعل السلبية. تحتوي الأوعية الدموية على مستشعرات تسمى مستقبلات الضغط تكتشف ما إذا كان ضغط الدم مرتفعًا جدًا أو منخفضًا جدًا وترسل إشارة إلى منطقة ما تحت المهاد. ثم يرسل الوطاء رسالة إلى القلب والأوعية الدموية والكلى ، والتي تعمل كمؤثرات في تنظيم ضغط الدم. إذا كان ضغط الدم مرتفعًا جدًا ، ينخفض ​​معدل ضربات القلب مع زيادة قطر الأوعية الدموية (توسع الأوعية) ، بينما تحتفظ الكلى بكمية أقل من الماء. قد تؤدي هذه التغييرات إلى عودة ضغط الدم إلى مستواه الطبيعي. تنعكس العملية عندما ينخفض ​​ضغط الدم ، مما يتسبب في انقباض الأوعية الدموية وزيادة احتباس الماء في الكلى.

حلقة التغذية الراجعة السلبية: يفرز الوطاء هرمون إفراز الكورتيكوتروبين (CRH) ، والذي يوجه الغدة النخامية الأمامية لإفراز هرمون قشر الكظر (ACTH). بدوره ، يوجه ACTH قشرة الغدة الكظرية لإفراز الجلوكوكورتيكويد ، مثل الكورتيزول. لا تؤدي القشرانيات السكرية وظائفها في جميع أنحاء الجسم فحسب ، بل تمنع أيضًا تحفيز إفرازات كل من الوطاء والغدة النخامية

التحكم في درجة الحرارة هو آلية ردود فعل سلبية أخرى. تنقل الخلايا العصبية المعلومات حول درجة حرارة الجسم إلى منطقة ما تحت المهاد. ثم يشير ما تحت المهاد إلى عدة مؤثرات لإعادة درجة حرارة الجسم إلى 37 درجة مئوية (نقطة التحديد). قد تشير المؤثرات إلى الغدد العرقية لتبريد الجلد وتحفيز توسع الأوعية حتى يتمكن الجسم من إطلاق المزيد من الحرارة.

إذا كانت درجة حرارة الجسم أقل من نقطة الضبط ، ترتجف العضلات لتوليد الحرارة ويساعد انقباض الأوعية الدموية الجسم على الاحتفاظ بالحرارة. هذا المثال معقد للغاية لأن منطقة ما تحت المهاد يمكن أن تغير درجة حرارة الجسم و rsquos ، مثل رفعها أثناء الحمى للمساعدة في مكافحة العدوى. كل من الأحداث الداخلية والخارجية يمكن أن تحفز آليات ردود الفعل السلبية.

التحكم في التماثل الساكن: توضح هذه الصورة آليات التغذية الراجعة لعناصر التحكم التماثل الساكن.


شاهد الفيديو: علاج سرعة القذف (شهر فبراير 2023).