معلومة

التخدير ، التخدير المستنشق على وجه التحديد

التخدير ، التخدير المستنشق على وجه التحديد


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد ألقيت نظرة على أدوية التخدير المستنشقة السابقة ويبدو أن العديد منها عبارة عن مركبات كربونية فلورية. ماذا يمكن أن تكون الآلية الكامنة وراء خصائص التخدير بالفلور؟ هل هو نمط الترابط المحدد أم الجزيئات المعنية؟

أدركت أن أدوية التخدير غير معروفة إلى حد ما ، لقد تساءلت للتو عما لدى الناس كفرضية؟


ما يلي هو أحد العبارات الأنيقة العديدة في إجراءات التخدير العام على GABAأ المستقبلات:

يرى المؤلفون بشدة أن التخدير العام لا يختلف عن أي عملية دوائية أخرى: تتفاعل الأدوية الخارجية المنشأ مع المواقع الرئيسية على البروتينات الخلوية في الجسم مما يؤدي مباشرة إلى تغيير وظيفة هذه البروتينات ، في الحالة الحالية ، وهي بروتينات عصبية تتحكم في كيفية نقل المعلومات عبر الجهاز العصبي.

Isoflurane ، Sevoflurane ، و Desflurane ، التخدير العام للاستنشاق الحالي ، جنبًا إلى جنب مع Halothane والمخدرات الوريدية Propofol و Etomidate و Methohexital و Thiopental ، تعزز وظيفة GABAأ مستقبلات (GABAأRs) ، مستقبلات الناقل العصبي المثبط السريع الأكثر وفرة في الجهاز العصبي المركزي (قنوات أيون كلوريد الترابط) عن طريق زيادة ألفة مستقبلات GABA. نظرًا لوجود هذه المستقبلات بكثرة في أجزاء من الجهاز العصبي المركزي التي تعالج وظائف الدماغ عالية المستوى ، فمن المنطقي أن GABAأوظيفة R هي مركز الذاكرة والوعي والوعي. جاباأتشارك Rs في التوسط في التنويم المغناطيسي ، والاكتئاب من ردود الفعل في العمود الفقري ، وفقدان الذاكرة ، وهي ثلاثة من المكونات الكلاسيكية للتخدير العام. يعزز Isoflurane و Sevoflurane و Desflurane اتساع الاستجابات لتركيزات منخفضة من GABA ويطيل مدة تثبيط المشابك بوساطة GABA.

يمكن العثور على نقطة انطلاق جيدة جدًا لتحقيقاتك من خلال النقر على المقالة المرتبطة أعلاه.

التأثيرات الانتقائية للعامل التخدير المتطاير على GABAأ تثبيط متشابك بوساطة مستقبلات في العصبونات الداخلية الحُصَينية
يتم توسط المكون المهدئ للتخدير بواسطة مستقبلات GABA (A) في مسار النوم الداخلي


يتم تقييم تأثير التخدير عن طريق الاستنشاق عن طريق التنميط الشامل للتعبير الجيني

على الرغم من أن التخدير العام يستخدم بشكل روتيني كإجراء جراحي أساسي وقد تم تقييم ضرره وإقراره من خلال النتائج السريرية ، إلا أنه لا يُعرف سوى القليل عن تأثيره الشامل الذي لا ينعكس في الوفيات والمراضة. في هذا البحث ، أظهرنا أن التخدير عن طريق الاستنشاق أثر على تعبير & lt1.5٪ من & GT10000 جين ، من خلال تحليل ملامح التعبير لأعضاء متعددة من الفئران المخدرة بالسيفوفلوران. يتألف العدد الصغير من النصوص المتأثرة بالتخدير عن طريق الاستنشاق من تلك الخاصة بالأعضاء الفردية والشائعة في العديد من الأعضاء. تضمنت الأولى جينات مرتبطة بشكل رئيسي باستقلاب الدواء في الكبد وتتأثر بعوامل مثل الأمفيتامين في الدماغ. يحتوي الأخير على عدة جينات يومية. في الدماغ ، فشلنا في اكتشاف تغيير التعبير الجيني على مدار الساعة باستثناء Per2 ، بافتراض أن التخدير يزعج إيقاعات الساعة البيولوجية. توفر النتائج التي توصلنا إليها أول تقييم لتأثير التخدير عن طريق الاستنشاق من خلال مناهج علم الأحياء التجريبي وعلم الجينوم.


المواد والأساليب

تم الحصول على هالوثان وإيزوفلورين من مختبرات هالوكربون (ريفر إيدج ، نيوجيرسي ، الولايات المتحدة الأمريكية) تم استخدام المستحضرات الراسيمية لكلا المخدرين في تجارب التبلور. تم الحصول على Dichlorohexafluorocyclobutane (F6) من PCR Chemical (Gainesville ، FL ، USA). تم شراء Apoferritin و ferritin من شركة Sigma Chemical Co (سانت لويس ، ميزوري ، الولايات المتحدة الأمريكية) واستخدامها دون مزيد من التنقية. تم استخدام Apoferritin في معظم الدراسات لأن حيود الأشعة السينية غير ممكن مع الفيريتين المحمّل بالحديد. تم الحصول على جميع المواد الكيميائية الأخرى من سيجما وكانت من الدرجة الكاشف.

قياس كالوري المعايرة متساوي الحرارة

تم إجراء المعايرة عند 20 درجة مئوية باستخدام Microcal، Inc. VP ITC (//www.microcalorimetry.com/). يتكون مركز التجارة الدولية من زوج متطابق من العينات والأوعية المرجعية (1.43 مل) محاطًا بعلبة ثابتة الحرارة ومحرك / حقنة دوارة لمعايرة أجزاء محلول الترابط في وعاء العينة. احتوى وعاء العينة على 25 ميكرومتر من الأبوفيريتين في 130 ملي مول كلوريد الصوديوم ، 20 ملي مولار NaHPO4، ودرجة الحموضة 7.0 ، واحتوى الوعاء المرجعي على الماء. تمت معايرة Ligand (1.5 ملي للهالوثان والأيزوفلورين) في خلية عينة البروتين ، باستخدام أحجام 10 ميكرولتر للحقن الخمس الأولى و 20 ميكرولتر بعد ذلك ، مع فواصل زمنية مدتها 5 دقائق بين الحقن. تم إجراء معايرة متسلسلة حتى كانت إشارة المعايرة ثابتة بشكل أساسي. كان تركيز التخدير النهائي في الخلية 0.5 ملي مولار. تم ربط المعايرة المتسلسلة باستخدام برنامج ConCat32 (Microcal ، Inc. ، Northampton ، MA ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، ثم تم تحليلها باستخدام Origin 5.0 (Microcal ، Inc.) ، وإجراء تصحيحات للحرارة الناتجة عن الترابط في المخزن المؤقت ، والمخزن المؤقت في البروتين ، والمخزن المؤقت في المخزن المؤقت. . يعتمد النموذج المستخدم لملاءمة بيانات مركز التجارة الدولية على المعادلة Q = Mرالخامس01Θ1ΔH1 + ن2Θ1ΔH2) ، حيث Q هو المحتوى الحراري بعد أي حقن Mر هو التركيز الكلي للجزيء الكبير في حجم الخلية النشط ، Vا ن1 و ن2 هي عدد مواقع الربط للمجموعة 1 والمجموعة 2 ، Θ1 و Θ2 هي جزء من المواقع التي يشغلها الترابط للمجموعة 1 والمجموعة 2 ، و H1 و ΔH2 هي درجات الحرارة المولية لربط الترابط للمجموعة 1 والمجموعة 2 ، على التوالي. Θ مرتبط بـ K الخاص به والتركيز الحر للرابط [X] بواسطة المعادلات K = Θ / <(1 - Θ) [X]> ، حيث [X] = Xر - مر1Θ1 + ن2Θ2) و Xر هو التركيز الكلي للرابط. لاحظ أن M.ر، Xر، و V.0 من المعروف. يتم ضبط المعلمات n و ΔH و K لكل مجموعة لتقليل مجموع مربعات الاختلافات بين درجات الحرارة المقاسة وتلك المتوقعة من هذا النموذج ، باستخدام طريقة Marquardt. بمجرد تحديد K و H ، يمكن حساب ΔS باستخدام الصيغ القياسية ΔG = ΔH - TΔS = −RTlnK.

تجارب مسابقة ITC

لاختبار ما إذا كان الهالوثان والأيزوفلورين يمكنهما التنافس مع بعضهما البعض للربط بالفيريتين ، تم وضع 17 ميكرومتر من الأبوفيريتين في خلية العينة وتمت معايرته بمحلول 1.5 ملي مولار من التخدير الأول ، متبوعًا بمعايرة ثانية بمحلول 1.5 ملي مولار من التخدير الآخر. كعنصر تحكم ، تم إجراء المعايرة الأولية باستخدام المخزن المؤقت فقط ، متبوعًا بمعايرة ثانية باستخدام 1.5 ملي مولار هالوثان أو أيزوفلورين.

التبلور والتشكيل المعقد

نمت بلورات مفردة كبيرة في قطرات معلقة عند 4 درجات مئوية في أسبوع واحد ، باستخدام محلول خزان من 0.05 مولار من كبريتات الكادميوم ، و 0.1 مولار HEPES ، و 1.0 مولار من أسيتات الصوديوم ، ودرجة الحموضة 7.5. تم خلط محلول بروتين يحتوي على 12 مجم / مل أبوفيريتين في 0.03 مولار كلوريد الصوديوم بنسبة 1: 1 مع بلورات المخزن المؤقت التي نمت إلى الحجم الكامل في أسبوع واحد. بالنسبة لمجمعات التخدير ، تم اتباع إجراء تبلور مماثل ، فيما عدا أنه تم تعليق القطرة فوق قوارير زجاجية سعة 2 مل مختومة بشحم مفرغ ومحلول الخزان المستخدم مشبع بالهالوثان أو الأيزوفلورين. قبل جمع البيانات ، كانت البلورات محمية بالتبريد في المخزن المؤقت للخزان الذي يحتوي على 30٪ سكروز مشبع بالهالوثان أو أيزوفلوران ومبرد في النيتروجين السائل.

جمع البيانات ومعالجتها

تم جمع بيانات الحيود من بلورات معقدة مخدرة تم الحفاظ عليها عند 100 كلفن عند خط الأشعة X8C من مصدر ضوء السنكروترون الوطني. بالنسبة لمجموعة بيانات الهالوثان ، تم ضبط الطول الموجي على الطول الموجي المقابل لقمة حافة البروم K. تم جمع بيانات الانعراج من بلورة أصلية (أي بلورة لم تتعرض أبدًا للتخدير) في مصدر أشعة سينية منزلي باستخدام إشعاع Cu Kα من مصدر أنود دوار ذو تركيز دقيق. ترد تفاصيل جمع البيانات بتنسيق طاولة 1.

جمع البيانات هالوثان إيزوفلورين محلي
خلية الوحدة (Å) 181.61 181.51 181.40
طول الموجة (Å) 0.9197 1.0722 1.5418
القرار (Å) 1.71 (1.71–1.82) 1.74 (1.74–1.82) 1.95 (1.95–2.02)
عدد الانعكاسات:
ملاحظ 511,701 264,354 460,999
فريد 28,090 25,454 18,768
اكتمال (٪) 99.5 (99.2) 95.3 (78.1) 97.6 (78.5)
متوسط ​​التكرار 18.2 (8.2) 10.4 (2.8) 24.4 (3.4)
متوسط ​​I / σ (لتر) 15.9 (3.7) 16.6 (2.2) 95.0 (8.8)
رمرج 0.081 (0.514) 0.064 (0.431) 0.061 (0.345)
التنقيح
القرار (Å) 30.0–1.75 30.0–1.75 30.0–1.95
عدد الذرات غير الهيدروجينية
بروتين 1354 1354 1354
مذيب 206 190 134
يجند + أيونات 13 17 7
قيمة R 0.179 0.179 0.196
قيمة R مجانية 0.212 0.210 0.232
شخصية الجدارة 0.892 0.888 0.874
انحراف RMS عن المثالية
أطوال الرابطة (Å) 0.011 0.012 0.017
الزوايا (درجة) 1.187 1.185 1.457
متوسط ​​قيم B (Å 2) 21.8 22.4 29.5

نمت بلورات الفيريتين المستخدمة للحيود في المجموعة الفضائية F432 وكانت متشابهة مع هياكل بلورية من الفيريتين محددة مسبقًا (12 ، 13). تم استخدام إحداثيات البروتين من ملف PDB 1GWG كنموذج بدء للتحسينات. تم استخدام النماذج الأولية التي تحتوي على ذرات البروتين فقط لوضع الماء الآلي وتنقيته باستخدام Arp-Warp و Refmac (14 ، 15). تم تحديد أيونات الكادميوم الموجودة في الشبكة على أنها قمم في خرائط كثافة الفرق الشاذة. تم وضع Ligands في خرائط الفرق باستخدام XtalView (16) تم الانتهاء من تحسين الهيكل المعقد باستخدام Refmac. تم الحصول على إحداثيات هالوثان من Tang et al. (17) و isoflurane من خادم Dundee PRODRG (http://davapc1.bioch.dundee.ac.uk/programs/prodrg/) (18). تم إيداع إحداثيات مجمعات هالوثان / أبوفيريتين وإيزوفلورين / أبوفيريتين في بنك بيانات البروتين (رقم المدخل 1XZ1 و 1XZ3 على التوالي).


دليل على موقع شائع لعمل التخدير عن طريق الاستنشاق

الجمع

تشير الملاحظات التي تم إجراؤها أدناه إلى أن إجراءات التخدير المستنشقة على قنوات البوتاسيوم أو قناة واحدة ذات بوابات ترابطية يمكن أن تفسر فقط جزءًا صغيرًا من قدرة التخدير المستنشق على إنتاج عدم الحركة. يبدو أن تجميع تأثيرات التخدير المستنشق على عدة قنوات غير كافٍ لتفسير الجمود. هل يمكن أن تؤدي تأثيرات التخدير التآزرية المستنشقة على قنوات الترابط والجهد الكهربائي إلى تضخيم أفعالها بشكل كافٍ لإنتاج الجمود؟

لقد وجدنا 16 زوجًا من أزواج التخدير المستنشقة التي تعمل على قنوات مختلفة (على سبيل المثال ، في MAC ، يعمل المخدر A بشكل فعال على المستقبل X ولكن بشكل ضعيف على المستقبل Y ، بينما يعمل المخدر B بشكل ضعيف على X ولكن بفعالية على Y) تتحد في مادة مضافة أبدًا التآزر ، طريقة لإنتاج الجمود (الشكل 1). مثل المراجعة الأخيرة التي أجراها Hendrickx et al. يظهر ، 17 هذا غير عادي. تظهر معظم الأدوية التي تعمل على قنوات منفصلة (مثل أدوية التخدير A و B) تآزرًا عند دمجها. أظهر تحليل نظري حديث للإضافة والتآزر أن هناك آليتين فقط يمكن من خلالهما ملاحظة الإضافة: دواءان يتنافسان في نفس موقع التأثير ، أو دواءان يعملان في مواقع عمل مختلفة بتركيزات تسبب مستويات منخفضة جدًا من شغل المستقبلات. . 18 المعنى الضمني هو أنه إذا كان هناك أكثر من هدف بيولوجي واحد لعمل التخدير عن طريق الاستنشاق ، فيجب أن يكون ربط المخدر المستنشق بمواقع التأثير تلك ضعيفًا جدًا. هذا يستبعد بشكل فعال الأهداف عالية التقارب كمواقع محتملة لإجراء التخدير.

يشير هذا الرسم البياني إلى جزء MAC لكل مخدر من الزوج الذي ينتج مجتمعة عدم الحركة استجابة للتحفيز الضار في الفئران. عادة ما يتم اختيار كل زوج مخدر لأن المخدرين اختلفا في قدراتهما على تثبيط أو تعزيز استجابة قناة معينة (على سبيل المثال ، يعزز البروبان الحلقي استجابة حمض جاما أمينوبوتيريك (GABA).أ مستقبلات GABA ، بينما الهالوثان يعزز الاستجابة بشكل ملحوظ). لم يكن مجموع المساهمات الكسرية أبدًا أقل من 0.9 ، وهي قيمة مسبقة تم تعيينها كحدود بين الجمع والتآزر (أي لم يتصرف أي زوج بشكل تآزري). البيانات مأخوذة من Eger et al. 16

نظرًا لأن التركيزات السريرية عادة ما تكون في حدود 0.3 ملي مولار (خاصة انظر الجدول 1 من المقالة المذكورة التالية) ، 19 فإنه يترتب على ذلك أنه إذا كان التخدير يعمل في أكثر من موقع واحد للعمل ، فيجب أن يتجاوز Kd 0.3 ملي مولار ، وربما عدة أضعاف. يعد هذا ارتباطًا ضعيفًا مقارنةً بالتخدير الوريدي ، والذي يكون فعالًا عادةً عند تركيزات & # x000b5M أو نانومتر ، 20 وله قيم Kd أيضًا في نطاق نانومتر. 21 ، 22 هذه الملاحظات تستبعد بشكل فعال أهداف التقارب العالية نسبيًا لعمل التخدير الوريدي كأهداف لعمل التخدير المستنشق.

على الرغم من أن الجمع يناقش موقعًا واحدًا للعمل ، إلا أنه ليس نهائيًا. على الرغم من أن التآزر ينتج بشكل أكثر شيوعًا عن الإجراءات المتزامنة للأدوية في مواقع مختلفة ، إلا أن مثل هذه الأزواج يمكن أن تنتج إضافة. 17 تقرير بشأن إجراءات التخدير للبروبوفول بالإضافة إلى سيفوفلوران يقدم مثالاً. 23 وهكذا ، فإن الجمع لا يشكل إلا جزءًا من حجة أوسع لموقع واحد.

تحدد الخصائص التركيبية والإلكتروستاتيكية الشائعة تأثير التخدير

بيرتاشيني وآخرون وجدت أشكالًا كيميائية شائعة في مواقع ربط مخدر مختلفة. 24 وبالمثل ، تساءل سيويل وسير عما إذا كانت أدوية التخدير المهلجنة المتطايرة لها خصائص إلكتروستاتيكية (شحنة) وفراغية (شكل وحجم) تحدد قوتها على أنها مواد تخدير ، وتحديداً قدرتها على إنتاج عدم الحركة. 25 قاموا بتطبيق تحليل المجال الجزيئي المقارن (CoMFA) على 69 نوعًا من التخدير المهلجن المتنوع هيكليًا ، مقسمًا عشوائيًا إلى مجموعة تدريب (N = 52) تستخدم لاشتقاق نموذجهم ومجموعة اختبار (N = 17) تستخدم لتقييم النموذج بشكل مستقل. القوة التنبؤية. زادت الطريقة من التشابه في الشكل الجزيئي والجهد الكهروستاتيكي. كان للأنشطة المتوقعة والملاحظة لمجموعة التدريب معامل ارتباط مربّع بنسبة 94٪ (أي ، أوضح النموذج 94٪ من التباين في الأنشطة المرصودة) و 70٪ & # x0201384٪ من مجموعة الاختبار. تم العثور على ارتباطات مماثلة لأدوية التخدير المتطايرة غير المهلجنة ، 26 مع تداخل كبير ، خاصة بالنسبة لبعض الخصائص الستريكية. إن إثبات أن CoMFA يمكن أن يتنبأ بفاعلية التخدير من هياكل التخدير يشير إلى أن الفاعلية وتقارب الارتباط (الذي يعتمد على بنية التخدير) مرتبطان ارتباطًا وثيقًا لأنه من غير المحتمل أن يتمكن المرء من تطوير خريطة دوائية واحدة ثلاثية الأبعاد لـ MAC مع قدرة تنبؤية عالية إذا كان هناك كانت هناك علاقة قليلة بين ألفة ربط المخدر وفاعليتها. قد تؤخذ نتائج CoMFA أيضًا على أنها تعني موقعًا واحدًا بدلاً من مواقع متعددة يمكن أن يعمل فيها التخدير المستنشق. ومع ذلك ، حذر سيويل وسير من أنه "يجب ملاحظة أن الأساس الجزيئي المشترك لتجميد النشاط لا يعني بالضرورة موقعًا مشتركًا للعمل. & # x0201d

الآثار المترتبة على الانتقائية

الأيزومر (+) للأيزوفلورين أقوى بنسبة 53٪ من الأيزومر (& # x02212) في الجرذان ، "بما يتوافق مع آلية التخدير بوساطة مستقبلات عن طريق التخدير المتطاير." البنتانول (ولكن ليس 2-هيكسانول أو 2-هيبتانول.) في المختبر (في بويضات الضفادع) لتأثير هذه الكحوليات على قنوات البوتاسيوم TRESK ، حمض جاما أمينوبوتيريك من النوع A (GABA)أ) ، و / أو مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDA) ، لا يرتبط التأثير بـ في الجسم الحي الاختلافات في MAC. 29 تعتبر الخصوصية اللزجة محددًا مهمًا لفعالية أدوية التخدير مثل الكيتامين. 30 وهي تعني موقعًا ملزمًا ، وأن أدوية التخدير المستنشقة تتوافق مع حامل دوائي محدد. إذا كانت الانتقائية الفراغية مهمة للتخدير المستنشق ، فهل يشير ذلك إلى موقع معين (اقرأ واحدًا) للعمل؟ كيف يمكن للزينون ، وهو ذرة بسيطة مستديرة بشكل جيد ، أن يلتصق ببروتين بنفس الطريقة المحددة للغاية التي ترسو بها الروابط الأكثر تعقيدًا؟ هل الزينون يرتبط ، ويسبب تأثيرات عميقة ، في نفس المكان الذي يرتبط فيه الأيزوفلورين؟ ربما يكون الأمر كذلك ، 31 ومع ذلك فإن جزءًا واحدًا من البروتين الذي يعمل بشكل انتقائي ستريو قد يبدو موقعًا غير محتمل لمكان شائع يعمل فيه الزينون والأيزوفلورين على الأرجح كطبقة دهنية ثنائية (تحتوي على مراكز مراوان) من شأنها أن تشكل موقعًا أكثر جاذبية.

علاقة محدثة بين ماير وأوفرتون

منذ أكثر من مائة عام ، أظهر ماير 32 وأوفرتون 33 علاقة متبادلة بين ألفة مخدر للدهون وقوة التخدير. استرشد هذا الارتباط بدراسات آليات التخدير لمدة 80 عامًا ، مع تركيز العمل على طبقة ثنائية الدهون. قام العديد من الباحثين ، ولا سيما فرانكس وليب ، بتحويل هذا التركيز إلى البروتينات. نتج جزء من التحول عن فشل التركيز الثنائي في إنتاج نظرية يمكن التحقق منها. نتج جزء من الأدلة ضد الارتباط. على سبيل المثال ، غير المثبتات عبارة عن مركبات مستنشقة لا تنتج عدم القدرة على الحركة على الرغم من امتلاكها لدهون قد تشير إلى القدرة على التخدير. 35 ومع ذلك ، إذا تمت إضافة عامل آخر ، القطبية ، إلى حساب العوامل التي تحدد الفاعلية ، تظل علاقة ماير-أوفرتون المعدلة قابلة للدفاع عنها. 36 ، 37 أي أن تفاعل التخدير مع البروتينات يعني ضمناً البرمائيات. 24 يمكن تحسين الارتباط كثيرًا عن طريق اختيار مذيب يحتوي على عنصر قطبية. أبراهام وآخرون الميثانول المقترح. 38 يمكن أيضًا تحسين الارتباط كثيرًا عن طريق اختيار مرحلة شبيهة بالدهون تشبه إلى حد كبير طبقة الغشاء الثنائية [على سبيل المثال ، تلك التي تشتمل على البروتينات الشحمية الفسفورية]. 39 ، 40 إذا كانت علاقة Meyer-Overton المعدلة صحيحة ، فإنها تعني مواقع عمل مماثلة لمستقبلات / قنوات متعددة. سيكون من اللافت للنظر إذا كانت الجيوب المحددة في بروتينات القنوات المختلفة (المثبطة والمثيرة) تشترك في خصائص مشتركة نسبيًا.

انتقل خطوة إلى الأمام واطلب ارتباطًا بمنحدر 1.0. ينتج عن هذا مرات MAC بعض مؤشر القابلية للذوبان (على سبيل المثال ، القابلية للذوبان في الميثانول أو بعض المذيبات الأخرى) يساوي ثابتًا. النقطة الأساسية ليست أن فعالية التخدير لها علاقة بالميثانول ، ولكن نفس العدد بالضبط من جزيئات التخدير في موقع التأثير مطلوب لإنتاج MAC وأن موقع العمل هذا يشبه الميثانول. كيف يمكن أن يكون ذلك عبر 5 & # x020137 أوامر من قيم MAC ، ما لم تكن بعض العمليات الأساسية والمحفوظة للغاية تعمل؟

تطور موقع التخدير وحفظه

يختلف MAC أو ما يعادله قليلاً (ربما مرتين أو ثلاثة أضعاف) بين فئات الفقاريات المختلفة ، مما يشير مرة أخرى إلى الحفاظ على الموقع الذي يعمل فيه التخدير. مثل هذا الموقع ليس له فائدة واضحة للبقاء على قيد الحياة لأن التخدير لا يشكل جزءًا من البيئة الطبيعية. وبالتالي ، فإن الثبات يشير إلى أن القابلية للتخدير تتطور من عملية موازية ، وبعض الجوانب الأساسية لوظيفة القناة الأيونية التي تؤدي إلى هذه الحساسية وتعطي فائدة للبقاء على قيد الحياة. من الصعب أن نرى كيف يمكن أن ينتج هذا عن بنية بروتينية ثابتة من المستقبلات المثبطة والمثيرة. هل من المعقول الاعتقاد بوجود هيكل واحد من هذا القبيل في جميع القنوات المعقولة؟ تمت مناقشة هذه القضايا في الندوة الأخيرة في هذا العدد من التخدير & # x00026 التسكين. 41 & # x0201346

في تلك الندوة ، افترض سونر أن الكائنات وحيدة الخلية اختارت سمة مفيدة أنتجت أيضًا بالصدفة قدرة التخدير المستنشق على زيادة التيارات من خلال القنوات المثبطة ، وتقليل التيارات من خلال القنوات الاستثارية. 41 نشأت السمة المفيدة كاستجابة للمركبات الموجودة في البيئة التي أثرت على التوازن التوافقي للقنوات الأيونية وكانت ستعزز دخول الشحنات الإيجابية التي قد تلحق الضرر بالخلية. أي أن السمة زادت من لياقة (بقاء) الكائن الحي عن طريق الحد من تأثير المركبات الموجودة في البيئة التي قد تقلل من الإمكانات الكهروكيميائية عبر غشاء الخلية من خلال تأثيرها على وظيفة القناة. تمشيا مع هذا الرأي ، فإن التعرض للمخدرات المستنشقة يغير تكوين الغشاء للكائنات وحيدة الخلية. 47 & # x02013 50 إن اكتشاف أن المواد الخافضة للتوتر السطحي تعدل القنوات الحساسة للتخدير بطريقة مشابهة للتخدير المستنشق 51 تتسق مع فكرة أن الاستجابة للتخدير نشأت كتكيف مع الظروف البيئية التي أثرت على وظيفة القناة عن طريق اضطراب خصائص الطبقة الثنائية.

تنبأ هذا السرد التطوري بشكل صحيح بأن بعض المركبات غير المتطايرة لها تأثيرات تعديل تشبه التخدير على القنوات الأيونية وفي الحيوانات. قد تشمل هذه المركبات الذاتية التي تزداد في المرض [على سبيل المثال ، الأمونيا 52 والأحماض الكيتونية.] 53 تعدل هذه المركبات وظيفة قناة الأيونات بطريقة مشابهة للتخدير المستنشق. اقترح كانتور أن الامتصاص البطيء والامتصاص لتركيزات عالية (أعلى من تلك التي تنشأ في المشابك؟) من الناقل العصبي داخل وخارج الغشاء قد ينتج عنه تأثير متوازي غشائي يتجلى في إزالة تحسس المستقبل. قد توفر هذه العملية ضغطًا انتقائيًا للمستقبلات للاستجابة للتأثيرات الغشائية للتخدير المستنشق في الكائنات متعددة الخلايا. يدعم هذه الفرضية التأثير المعدل الذي يشبه التخدير للناقلات العصبية غير الأصلية على المستقبلات (على سبيل المثال ، أستيل كولين على مستقبل NMDA). 55


يوفر البحث رؤية جديدة في انتشار تاو المرتبط بالتخدير في الدماغ

أثناء تطور مرض الزهايمر وتطوره ، يتراكم بروتين يسمى تاو وينتشر في الدماغ. قد يشير فهم الآليات الكامنة وراء انتشار تاو & # 8211 وعواقبه & # 8211 إلى استراتيجيات جديدة للوقاية والعلاج لمرض الزهايمر وأشكال الخرف الأخرى. تأتي رؤى جديدة الآن من البحث الذي قاده باحثون في مستشفى ماساتشوستس العام (MGH) ويتضمن مخدرًا معروفًا بتأثيره على الوظيفة الإدراكية. تم نشر النتائج في بيولوجيا الاتصالات.

لاحظ العلماء أن الالتهاب يلعب دورًا مهمًا في مرض الزهايمر ، ويعتقد أن الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا المناعية الموجودة في الدماغ # 8211 تشارك في هذه العملية عن طريق إنتاج جزيء التهابي يسمى إنترلوكين -6. لمعرفة ما إذا كان تاو يحفز الخلايا الدبقية الصغيرة لدفع تطور أمراض مرض الزهايمر ، أجرى الباحثون في MGH وزملاؤهم تجارب باستخدام مخدر مستنشق يسمى سيفوفلوران. أظهر عملهم السابق أن سيفوفلوران يمكن أن يتسبب في تغيير (على وجه التحديد ، الفسفرة ، أو إضافة الفوسفات) إلى تاو مما يؤدي إلى ضعف إدراكي في الفئران. وجد باحثون آخرون أيضًا أن سيفوفلوران وبعض أدوية التخدير الأخرى قد تؤثر على الوظيفة الإدراكية.

في هذه الدراسة الحالية ، طور الفريق طريقة جديدة لقياس مستويات تاو ، تسمى تقنية مستشعرات النانو. & quot مستشعر العارضة النانوية فائق الحساسية ، ويتطلب حجمًا صغيرًا ، ويمكنه قياس التركيزات المنخفضة للجزيئات ، بما في ذلك تاو وتاو الفسفور ، & quot ؛ يقول المؤلف الرئيسي المشارك فنغ ليانغ ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، مدرس في قسم التخدير والعناية الحرجة والألم الطب (DACCPM) في MGH.

أجرت المجموعة تجارب على الفئران والخلايا واكتشفت أن سيفوفلوران يتسبب في ترك تاو للخلايا العصبية والدخول إلى الخلايا الدبقية الصغيرة ، حيث يحفز الخلايا وإنتاج # 39 للإنترلوكين -6 ، مما يؤدي بدوره إلى الالتهاب والضعف الإدراكي. يتضمن تهريب تاو من الخلايا العصبية إلى الخلايا الدبقية الصغيرة فسفرة تاو وناقلات مرتبطة بالغشاء تسمى الحويصلات خارج الخلية والتي يتم إطلاقها من الخلايا.

توضح هذه البيانات انتشار تاو المرتبط بالتخدير وعواقبه. يمكن منع انتشار تاو عن طريق مثبطات الفسفرة تاو أو توليد الحويصلة خارج الخلية.

Zhongcong Xie ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، مؤلف أول ، مدير وحدة أبحاث تخدير الشيخوخة في DACCPM

لم يزيد سيفوفلوران من إطلاق اللاكتات ديهيدروجينيز ، وهو جزيء له نفس الحجم والوزن مثل تاو ، من الخلايا العصبية. تشير هذه النتيجة إلى أن أغشية الخلايا العصبية وحيوية الخلية لم تتعرض للخطر من خلال علاج سيفوفلوران وأن تسريب تاو الناجم عن سيفوفلوران لم يكن عملية سلبية ، كما يقول المؤلف الرئيسي المشارك يوانلين دونغ ، دكتوراه في الطب ، زميل باحث في القسم.

مخدر استنشاق آخر يسمى ديسفلوران لم يكن له نفس تأثيرات سيفوفلوران. & quotO تشير نتائجنا إلى أن أدوية التخدير سيفوفلوران وديسفلوران قد يكون لها تأثيرات مختلفة على فسفرة تاو وانتشار تاو. الأهم من ذلك ، يمكن استخدام سيفوفلوران كأداة ذات صلة سريريًا لدراسة انتشار تاو والآليات الكامنة وراءه ، كما يقول Xie. & quot ؛ نأمل أن يؤدي هذا العمل إلى مزيد من الأبحاث حول التخدير وبروتينات تاو وأمراض مرض الزهايمر التي ستؤدي في النهاية إلى تحسين رعاية المرضى. & quot


محرر العدد الخاص

يتطور مجال التخدير الوريدي ويتطور مع إدخال المهدئات والمخدرات الجديدة ، وتقدم دراسات الصيدلة والحركية الدوائية ، وتقوي الرغبة في تقليل التعرض للمخدر الاستنشاقي / المتطاير. سيكون هذا العدد الخاص عبارة عن تجميع شامل لمساهمات القادة الدوليين في مجال التخدير الوريدي والسلامة. سيتم استكشاف بعض الموضوعات الجديدة والمتطورة للتخدير الوريدي ، وعلم العقاقير ونمذجة الحرائك الدوائية ، والسلامة ، والتسريب المستهدف ، واستراتيجيات إدارة السمنة ، والاعتبارات الجديدة للتخدير في الحالات الحرجة. باختصار ، سيكون هذا العدد الخاص مساهمة دائمة في مجال التخدير الوريدي والتخدير وسيوفر مورداً قيماً لمقدمي الخدمات متعددة التخصصات في جميع أنحاء العالم.

د. كيرا ب. ميسون
المحرر الضيف

معلومات تقديم المخطوطات

يجب تقديم المخطوطات عبر الإنترنت على www.mdpi.com من خلال التسجيل وتسجيل الدخول إلى هذا الموقع. بمجرد التسجيل ، انقر هنا للذهاب إلى نموذج التقديم. يمكن تقديم المخطوطات حتى الموعد النهائي. سيتم مراجعة جميع الأوراق من قبل الأقران. سيتم نشر الأوراق المقبولة بشكل مستمر في المجلة (بمجرد قبولها) وسيتم إدراجها معًا على موقع الإصدار الخاص. المقالات البحثية ، مقالات المراجعة بالإضافة إلى الاتصالات القصيرة مدعوة. بالنسبة للأوراق المخططة ، يمكن إرسال عنوان وملخص قصير (حوالي 100 كلمة) إلى مكتب التحرير للإعلان على هذا الموقع.

يجب ألا تكون المخطوطات المقدمة قد نُشرت سابقًا ، أو أن تكون قيد الدراسة للنشر في مكان آخر (باستثناء أوراق وقائع المؤتمرات). يتم تحكيم جميع المخطوطات بدقة من خلال عملية مراجعة الأقران أحادية التعمية. يتوفر دليل للمؤلفين والمعلومات الأخرى ذات الصلة لتقديم المخطوطات في صفحة إرشادات المؤلفين. مجلة الطب السريري هي مجلة دولية نصف شهرية تتم مراجعتها من قِبل النظراء ويتم نشرها بواسطة MDPI.

يرجى زيارة صفحة تعليمات المؤلفين قبل إرسال المخطوطة. رسوم معالجة المقالة (APC) للنشر في مجلة الوصول المفتوح هذه هي 2200 فرنك سويسري (فرنك سويسري). يجب أن تكون الأوراق المقدمة جيدة التنسيق وأن تستخدم اللغة الإنجليزية بشكل جيد. يمكن للمؤلفين استخدام خدمة تحرير اللغة الإنجليزية الخاصة بـ MDPI قبل النشر أو أثناء مراجعات المؤلف.


علم الأدوية المخدر العام

قبل اكتشاف التخدير العام ، كان الألم والصدمة يحدان بشدة من إمكانيات التدخل الجراحي. انخفض معدل الوفيات بعد الجراحة بشكل كبير بعد أول عرض علني لثنائي إيثيل الأثير في مستشفى ماساتشوستس العام في عام 1846. ومنذ ذلك الحين ، أصبحت إدارة وكلاء لتحريض التخدير والحفاظ عليه تخصصًا طبيًا منفصلاً. طبيب التخدير الحديث مسؤول عن جميع جوانب صحة المريض أثناء الجراحة. كجزء من هذه العملية ، يتحكم طبيب التخدير في عمق التخدير ويحافظ على توازن التوازن مع ترسانة من أدوية التخدير عن طريق الاستنشاق والوريد بالإضافة إلى العديد من الأدوية المساعدة.

يؤدي التخدير العام إلى اكتئاب عام وقابل للعكس للجهاز العصبي المركزي (CNS). تحت التخدير العام ، هناك نقص في الإدراك لجميع الأحاسيس. تتضمن حالة التخدير فقدان الوعي وفقدان الذاكرة وعدم القدرة على الحركة (عدم الاستجابة للمنبهات الضارة) ولكن ليس بالضرورة التسكين الكامل. قد تشمل التأثيرات المرغوبة الأخرى التي يوفرها التخدير أو المواد المساعدة أثناء الجراحة استرخاء العضلات وفقدان ردود الفعل اللاإرادية والتسكين وإزالة القلق. كل هذه التأثيرات تسهل إجراء العملية بأمان وبدون ألم ، بعض التأثيرات أكثر أهمية في أنواع معينة من الجراحة من غيرها. على سبيل المثال ، تتطلب جراحة البطن الاسترخاء شبه الكامل لعضلات البطن ، بينما تتطلب جراحة الأعصاب غالبًا تخديرًا خفيفًا يمكن رفعه بسرعة عندما يحتاج جراح الأعصاب إلى الحكم على قدرة المريض على الاستجابة للأوامر.

يقدم هذا الفصل إطارًا لفهم الديناميكيات الدوائية والحركية الدوائية للتخدير العام في سياق المتغيرات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية. بعد مناقشة علم الأدوية للعوامل المحددة وكيفية تحقيق نهج التخدير المتوازن ، ينظر الفصل في ما هو معروف حاليًا عن آلية عمل التخدير العام.

ماثيو هو صبي يبلغ من العمر 7 سنوات ، ويبلغ وزنه 20 كجم ، وقد خضع لعلاج كيميائي متعدد الأدوية لعلاج ساركوما عظمية عدوانية في عظم الفخذ الأيمن. حان الوقت الآن للاستئصال الجراحي.

8:00 مساءً (الليلة السابقة للعملية): يطمئن دكتور سنو طبيب التخدير ويعيد النظر في أهمية الصيام بعد منتصف الليل لمنع شفط محتويات المعدة أثناء التخدير العام.

6:30 صباحًا: يتمسك متى بوالدته ويبدو عليه القلق والتخبط وفي بعض الألم. علاماته الحيوية مستقرة مع ارتفاع نبضة 120 وضغط دم 110/75. يتم إعطاء جرعة فموية من الميدازولام (بنزوديازيبين ، انظر الفصل 13 ، علم الأدوية من GABAergic و Glutamatergic Neurotransmission) لتخفيف القلق والسماح لماثيو بالانفصال عن والديه.

7:00 صباحًا: يحقن الدكتور سنو كمية صغيرة من الليدوكائين تحت الجلد (مخدر موضعي ، انظر الفصل 12 ، علم الأدوية المخدر الموضعي) قبل إدخال قسطرة في الوريد (والتي أخفاها بعناية من ماثيو حتى آخر لحظة ممكنة). من خلال القسطرة ، يسلم الدكتور سنو حقنة من كبريتات المورفين (مادة أفيونية ، انظر الفصل 18 ، علم الأدوية للتسكين) للتسكين.

7:30 صباحًا: يقوم الدكتور سنو بسرعة بإحداث التخدير ببلعة وريدية مقدارها 60 مجم (3 مجم / كجم) من مادة ثيوبنتال (الباربيتورات ، انظر الفصل 13). في غضون 45 ثانية ، ماثيو في حالة تخدير عميقة. يضيف الطبيب جرعة من السكسينيل كولين عن طريق الوريد (مرخي للعضلات مزيل للاستقطاب ، انظر الفصل 10 ، علم الأدوية الكوليني) لتسهيل التنبيب الرغامي ، ويوضع ماثيو على التنفس الاصطناعي.

7:32 صباحًا: يتم توفير مزيج من التخدير العام بالاستنشاق يتكون من 2٪ إيزوفلورين و 50٪ أكسيد نيتروز و 48٪ أكسجين من خلال جهاز التنفس الصناعي للحفاظ على حالة التخدير.

7:50 صباحًا: لم يظهر ماثيو أي استجابة ، سواء من خلال الحركة أو زيادة النغمة الودية (على سبيل المثال ، زيادة معدل ضربات القلب ، زيادة ضغط الدم) ، للشق الجراحي الأول.

8:20 صباحًا: لاحظ الدكتور سنو في البداية أن نبض ماثيو انخفض إلى 55 وضغط دمه إلى 85/45. وبتبرئة نفسه لنسيانه خفض الضغط الجزئي الملهم للتخدير مع زيادة الضغط الجزئي الوريدي المختلط ، قام دكتور سنو بتقليل مستوى الأيزوفلورين الملهم إلى 0.8٪ مع الحفاظ على مستوى أكسيد النيتروز عند 50٪. في غضون 15 دقيقة ، يرتد نبض ماثيو وضغط دمه.

12:35 ظهرًا: بعد عملية جراحية طويلة ، أوقف الدكتور سنو الأيزوفلورين وأكسيد النيتروز وقام بتشغيل الأكسجين النقي لبضع دقائق.

12:45 ظهرًا: في أقل من 10 دقائق ، يتنفس ماثيو تلقائيًا ويمكنه الرد على الأسئلة ، على الرغم من أنه لا يزال مترنحًا إلى حد ما. Matthew’s parents are relieved to find him awake and alert after more than 5 hours of anesthesia.

1. What determines the rate of induction and recovery from anesthesia, and how does this differ for children as compared to adults?

2. Why is it necessary to reduce the inspired partial pressure of isoflurane some minutes into the procedure (as Dr. Snow initially neglected to do)?

3. Why did Dr. Snow give pure oxygen for a few minutes following the cessation of anesthetic administration?

4. What are the advantages of using a mixture of two anesthetics (in this example, nitrous oxide and isoflurane) instead of just one or the other?

General anesthetics distribute well to all parts of the body, becoming most concentrated in the fatty tissues. The CNS is the primary site of action of anesthetics. Most likely, loss of consciousness and amnesia ensue from supraspinal action (i.e., action in the brainstem, midbrain, and cerebral cortex), while immobility in response to noxious stimuli is caused by depression of both supraspinal and spinal sensory and motor pathways. Different sites in the CNS are differentially affected by general anesthetics, giving rise to the classical stages observed with increasing anesthetic depth ( Fig. 17-1 ).

To control the depth of anesthesia, the anesthesiologist must control rather precisely the level of anesthetic in the CNS. This level is denoted by the partial pressure of anesthetic in the CNS, also called the CNS partial pressure , P CNS . (See Box 17-1 for a discussion of partial pressures versus concentrations and Appendix A for a glossary of abbreviations and symbols.) The anesthesiologist maintains P CNS within the desired range by varying the inspired partial pressure , P I . Because the value of P CNS cannot be monitored directly, it is commonly inferred from the alveolar partial pressure , P alv . The alveolar partial pressure is a useful substitute for P CNS , because P CNS tracks P alv with only a small time lag (see below). P alv may be measured directly as the partial pressure of anesthetic in the end-tidal exhaled gas, when the dead space no longer contributes to the exhaled gas.

BOX 17-1 Partial Pressure Versus Concentration

The partial pressure of Gas A in a mixture of gases is the portion of the total pressure that is supplied by Gas A. For ideal gases, the partial pressure of Gas A is obtained by multiplying the total pressure by the mole fraction of A in the mixture (i.e., the fraction of molecules in the mixture represented by Gas A). The concentration of Gas A in the mixture ([ A ] mixture ) is the number of moles of Gas A ( n A ) divided by the volume ( V ) [ A ] mixture can also be obtained from the ideal gas equation by dividing the partial pressure of Gas A ( P A ) by the temperature ( T ) and the universal gas constant ( R ):

[ A ] mixture = n A / V = P A / RT

Inhaled anesthetics dissolve in the tissues of the body, such as the blood and the brain. The partial pressure of a gas dissolved in a liquid is equal to the partial pressure of free gas in equilibrium with that liquid. For gases, partial pressures are convenient because the partial pressures in all compartments are equal at equilibrium. This is true, independent of whether the compartments contain gas that is in the gaseous (alveoli) or the dissolved (tissues) form. In contrast, the concentrations within different compartments are not equal at equilibrium. To convert the partial pressure of a dissolved gas to its concentration within the solvent, the partial pressure is multiplied by a measure of solubility known as the solvent/gas partition coefficient .

The alveolar partial pressure that results in the lightest possible anesthesia is termed the minimum alveolar concentration (MAC). Specifically, MAC is the alveolar partial pressure that abolishes a movement response to a surgical incision in 50% of patients. The potency of an anesthetic is related inversely to its MAC. If the MAC is small, then the potency is high, and a relatively low partial pressure will be sufficient to cause anesthesia. For example, isoflurane —which has a MAC of 0.0114 atm—is much more potent than nitrous oxide —which has a MAC of 1.01 atm ( Table 17-1 ).

Loss of response to extremely noxious stimuli, such as endotracheal intubation, requires a higher partial pressure of anesthetic than is required for loss of response to a surgical incision ( Fig. 17-2 ). Still higher partial pressures of anesthetic cause medullary depression. In general, however, anesthetics have steep dose–response curves and low therapeutic indices, defined as the ratio of LP 50 (the partial pressure that is lethal in 50% of subjects) to MAC (which is analogous to ED 50 see Chapter 2, Pharmacodynamics ). Furthermore, the variability among patients in their response to a given dose of anesthetic is small. Therefore, for all patients, the levels of anesthetic that cause respiratory and cardiac arrest are not much higher than the levels that cause general anesthesia. It should also be noted that no pharmacologic antagonists of general anesthetics exist to counteract inadvertently high levels of anesthetic. Although these disadvantages are partially offset by the ability to control P CNS through control of P I (i.e., the anesthetic can be breathed out), the combination of low therapeutic index and lack of antagonist means that anesthetics are dangerous drugs that demand specialty training for their proper and safe administration.

Pain relief (analgesia) may or may not occur at a partial pressure lower than that required for surgical anesthesia. The partial pressure at which 50% of persons lose nociception is the AP 50 (partial pressure that results in analgesia in 50% of patients), and the analgesic index is the ratio of MAC to AP 50 . A high analgesic index implies that analgesia is induced at a partial pressure of anesthetic significantly lower than that required for surgical anesthesia. For example, nitrous oxide has a high analgesic index and is a good analgesic, whereas halothane has a low analgesic index and is a poor analgesic.

The potency of an anesthetic can be predicted from its physicochemical characteristics. The most reliable predictor has been the anesthetic’s solubility in olive oil (or in another lipophilic solvent, such as octanol), as denoted by the oil/gas partition coefficient , λ (oil/gas) ( Box 17-2 ). Specifically, the potency of an anesthetic increases as its solubility in oil increases . That is, as λ (oil/gas) increases , MAC decreases .

BOX 17-2 Partition Coefficients

The solvent/gas partition coefficient, λ(solvent/gas), defines the solubility of a gas in a solvent or, in other words, the extent to which the gas “partitions” between its gaseous state and the solution. More specifically, λ(solvent/gas) is the ratio of the amount of gas dissolved in a given volume of solvent to the amount of free gas that would occupy the same volume of space, all at standard temperature (25°C) and pressure (1.0 atm) (STP). The solvent could be olive oil, blood, or brain tissue, for example.

Dissolved amounts of gas are typically given not in terms of moles but in terms of the volume that the gas would occupy at STP in a gaseous state. Recall that, to convert from moles to liters at STP, one multiplies by the volume of one mole of gas at 25°C and 1.0 atm (i.e., by 24.5 L/mol). Thus, λ(solvent/gas) is the number of liters of gas that will dissolve in one liter of solvent per atmosphere of partial pressure. [Note that the units of λ(solvent/gas) are L gas L solvent −1 atm −1 , or simply atm −1 .]

For a particular solvent, a gas with a larger λ(solvent/gas) is more soluble in that solvent. For example, diethyl ether has a λ(blood/gas) of about 12 L diethyl ether L blood −1 atm −1 , so diethyl ether is relatively soluble in blood. In contrast, nitrous oxide has a λ(blood/gas) of about 0.47 L nitrous oxide L blood −1 atm −1 , so nitrous oxide is relatively insoluble in blood (see Table 17-1 and Fig. 17-8 for examples).

Likewise, a gas may have different solubilities in different solvents. Solvents or tissues in which a gas has a high partition coefficient (high solubility) will dissolve large amounts of the gas at a given partial pressure, resulting in a high concentration of the gas in that solvent or tissue. Thus, large amounts of gas must be transferred to change the partial pressure by an appreciable amount. In contrast, solvents or tissues in which a gas has a low partition coefficient (low solubility) will dissolve only small amounts of the gas at a given partial pressure. In this case, transferring a small amount of the gas will significantly change the partial pressure ( Fig. 17-8 ).

For any given partial pressure, Henry’s law for dilute solutions allows the concentration of Gas A in a solvent ([ A ] solution ) to be calculated from λ(solvent/gas). The partial pressure is multiplied by the partition coefficient to calculate the concentration in terms of L gas per L solvent . The result is divided by the volume of one mole of gas at 25°C at 1.0 atm (24.5 L/mol) to yield the molar concentration.

[ A ] solution = P solvent × λ(solvent/gas)

= P solvent × λ(solvent/gas)/(24.5 L/mol)

For example, because the λ(blood/gas) of nitrous oxide is 0.47 L nitrous oxide L blood −1 atm −1 , if the partial pressure of nitrous oxide in the blood is 0.50 atm, then the concentration is 0.50 atm × 0.47 L nitrous oxide L blood −1 atm −1 = 0.24 L nitrous oxide L blood −1 or 9.6 mM (after dividing by 24.5 L/mol). Also note that doubling the partial pressure will double the concentration.

A partition coefficient can also be defined for the partitioning of a gas between two solvents. For example, the tissue/blood partition coefficient, λ(tissue/blood), is the ratio of the molar concentration of gas in the tissue ([ A ] tissue ) to the molar concentration of gas in the blood ([ A ] blood ) at equilibrium (note that this coefficient is unitless). From the previous equation defining concentration and the fact that partial pressures are equal at equilibrium, it follows that

λ(tissue/blood) = [ A ] tissue /[ A ] blood

= λ(tissue/gas)/λ(blood/gas)

The relationship between MAC and λ(oil/gas) is such that MAC multiplied by λ(oil/gas) is nearly constant, independent of the identity of the anesthetic. Because multiplication of the partition coefficient by the partial pressure yields the concentration of anesthetic ( Box 17-2 ), this is equivalent to saying that, at 1 MAC, the concentration of anesthetic in a lipophilic solvent (such as olive oil) is nearly constant for all anesthetics. Thus, the MAC, which varies with the identity of the anesthetic, is actually the partial pressure required to generate a particular concentration of anesthetic in a lipophilic medium, such as the lipid bilayers in the CNS. This correlation, known as the Meyer-Overton rule , holds over at least five orders of magnitude of anesthetic potency ( Fig. 17-3 ). The constant that represents the concentration of anesthetic at 1 MAC is 1.3 liters of gas per liter of oil (L gas / L oil ), or 0.05 M after dividing by the volume of one mole (see Box 17-2 ). Thus, if one knows the oil/gas partition coefficient of an anesthetic, one can estimate its MAC from the following equation (see also Table 17-1 ):

A cardiopulmonary model of the uptake of anesthetic from the alveoli into the circulation and the distribution of anesthetic from the circulation to the tissues allows determination of the rate at which the partial pressure of anesthetic rises within the CNS. The anesthesiologist must navigate the small space between allowing a patient to awaken and causing medullary depression by predicting the effects of various physiologic responses and disease states on the depth of anesthesia. For example, an understanding of the distribution characteristics of anesthetics enabled Dr. Snow to respond appropriately to Matthew’s hypotension by lowering the P I of isoflurane without overcorrecting and causing him to awaken.

The anesthesiologist must also be aware of the differences in the pharmacokinetics of the various anesthetics. The pharmacokinetic characteristics of an ideal general anesthetic would be such that the anesthetic provides a rapid and pleasant induction of surgical anesthesia, followed by a smooth and rapid recovery to a fully functional and conscious state. The pharmacokinetics of individual agents are discussed below this section deals with general principles of the uptake model , which uses basic respiratory and cardiovascular physiology to predict the pharmacokinetics of the inhaled anesthetics. As discussed below, the uptake model depends on calculations of the time required for the equilibration of anesthetic partial pressures in the tissues with the inspired anesthetic partial pressure.

During general anesthesia, the patient breathes, either spontaneously or via a ventilator, an anesthetic or mixture of anesthetics together with oxygen and/or normal air. Once the anesthetic gas reaches the alveoli, it must diffuse across the respiratory epithelium into the alveolar capillary bed. According to Fick’s law, the rate of diffusion of gas through a sheet of tissue down its partial pressure gradient is proportional to the tissue area and the partial pressure difference between the two sides and is inversely proportional to the thickness of the sheet:

where D = diffusion constant A = surface area l = thickness and Δ P = partial pressure difference.

One principle evident from Fick’s law is that the equalization of the partial pressure of the gas, not its concentration, defines the approach to equilibrium across a boundary sheet. Thus, at equilibrium (i.e., when the net diffusion rate is zero), the partial pressure in the two compartments is the same, even though the concentration in the two compartments may be different.

With its enormous alveolar surface area (

75 m 2 , or nearly half a tennis court) and thin epithelium (

0.3 μm, which is less than 1/20th the diameter of a red blood cell), the lung optimizes the rate of gas diffusion. Accordingly, the alveolar partial pressure P alv and the systemic arterial partial pressure P art are nearly the same at all times. (In normal individuals, small amounts of physiologic shunting keep P art slightly lower than P alv .) By using the lungs as an uptake system for inhaled anesthetics, anesthesiologists take advantage of the body’s system for absorbing oxygen.

Similarly, the capillary beds in tissues have evolved to deliver oxygen rapidly to all cells in the body. The distances between arterioles are small, and diffusion pathways are on the order of one cell diameter. Consequently, the arterial partial pressure of a general anesthetic can equilibrate completely with tissues in the time required for blood to traverse the capillary bed. Likewise, the partial pressure in the postcapillary venules P venule equals the partial pressure in the tissue P tissue .

Another way of stating the above conclusion is that the transfer of anesthetic in both the lungs and the tissues is limited by perfusion rather than diffusion . Because perfusion is rate-limiting, increasing the rate of diffusion (e.g., by using a lower molecular weight anesthetic) will not, by itself, increase the rate of induction of anesthesia.

If an anesthetic is inspired for a sufficiently long period of time, all compartments in the body will equilibrate to the same partial pressure (equal to P I ). This global equilibration may be divided into a series of partial pressure equilibrations between each successive compartment and its incoming flow of anesthetic. In the case of the tissues, the incoming flow is the arterial blood flow, with partial pressure approximately equal to P alv . In the case of the alveoli, the incoming flow is the alveolar ventilation with partial pressure P I .

The time constant τ describes the rate of approach of a compartment’s partial pressure to that of its incoming flow. Specifically, τ is the time required for equilibration to be 63% complete. This time constant is convenient because it can be calculated by dividing the compartment’s volume capacity (relative to the delivering medium see below) by the flow rate . In other words, once a volume of flow equal to the capacity of a compartment has gone through that compartment, the partial pressure of anesthetic in the compartment (i.e., in the tissues or alveoli) will be 63% of the partial pressure in the incoming flow (i.e., in the arterial blood flow or alveolar ventilation, respectively). Equilibration is 95% complete after three time constants.

These equations describe what should make intuitive sense: equilibration of the partial pressure of the compartment with the incoming flow takes place more quickly (i.e., the time constant is smaller) when the inflow is larger or the compartment capacity is smaller.

For simplicity, the model of anesthetic uptake and distribution organizes the tissues of the body into groups based on similar characteristics. Each group can be modeled as a container with a particular capacity for anesthetic and a particular level of blood flow delivering anesthetic. An adequate approximation groups the tissues into three main compartments that are perfused in parallel ( Fig. 17-4 ). The vessel-rich group (VRG) , which consists of the CNS and visceral organs, has a low capacity and high flow. The muscle group (MG) , which consists of muscle and skin, has a high capacity and moderate flow. The fat group (FG) has a very high capacity and low flow. (A fourth group, the vessel-poor group [VPG] , which consists of bone, cartilage, and ligaments, has a negligible capacity and flow, and its omission does not significantly affect the model.)

The rate of increase of the partial pressure in the VRG ( P VRG ) is of the greatest interest because the VRG includes the CNS. The overall equilibration of P VRG with the inspired partial pressure occurs in two steps, either of which may be rate-limiting. First, the alveolar and inspired partial pressures equilibrate ( P alv approaches P I , or P alv → P I ). Second, P VRG (and specifically P CNS ) equilibrates with the arterial partial pressure (which is essentially equal to the alveolar partial pressure) ( P VRG → P art ). The discussion will now consider the time constant for each of these two steps and define conditions under which one or the other is rate-limiting.

The equilibration of P alv with P I is conceptually the first step of the equilibration of P VRG with P I . During induction of anesthesia, P VRG can never be higher than P alv if P alv rises slowly, then P VRG must also rise slowly.

To calculate the time constant for the approach of P alv to P I , τ

, the flow rate and volume capacity must be defined. The delivering medium is free gas arriving through the airways, and the compartment is the lung and alveoli. The volume capacity is simply the volume of gas that remains in the lungs after normal exhalation, or the functional residual capacity ( FRC , typically

3 L for an average adult). Assume initially that the only component of the flow rate is the rate of alveolar ventilation , which delivers the anesthetic ( V alv = × Respiratory Rate for an average adult, V alv = <0.5 L − 0.125 L>× 16 min −1 ≈ 6 L/min). Then, because


Studies on the mechanism of membrane mediated general anesthesia

Inhaled anesthetics are a chemically diverse collection of hydrophobic molecules that robustly activate TWIK related K+ channels (TREK-1) and reversibly induce loss of consciousness. For a hundred years anesthetics were speculated to target cellular membranes, yet no plausible mechanism emerged to explain a membrane effect on ion channels. Here we show that inhaled anesthetics (chloroform and isoflurane) activate TREK-1 through disruption of palmitate-mediated localization of phospholipase D2 (PLD2) to lipid rafts and subsequent production of signaling lipid phosphatidic acid (PA). Catalytically dead PLD2 robustly blocks anesthetic TREK-1 currents in cell patch-clamp. Localization of PLD2 renders the anesthetic-insensitive TRAAK channel sensitive. General anesthetics chloroform, isoflurane, diethyl ether, xenon, and propofol disrupt lipid rafts and activate PLD2. In the whole brain of flies, anesthesia disrupts rafts and PLD null flies resist anesthesia. Our results establish a membrane mediated target of inhaled anesthesia and suggest PA helps set anesthetic sensitivity في الجسم الحي.


المواد والأساليب

Cell Cultures

Cells of wild-type (WT) chicken B lymphocyte (DT40) cell line, and its total IP 3 receptor knock-out (DT40 IP 3 R TKO) type, were cultured in RPMI 1640 with 10% fetal calf serum, 1% chicken serum, 50 μm 2-mercaptoethanol, 4 mm l-glutamine, and antibiotics in a 95% air, 5% CO 2 humidified atmosphere at 38°C as previously described.26Rat pheochromocytoma (PC12) cells transfected with WT presenilin 1 (PS1) or point mutated PS1 (L286V) were cultured in Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium supplemented with 10% heat-inactivated horse serum, 5% fetal calf serum, 200 μg/ml G418, and antibiotics in a 95% air, 5% CO 2 humidified atmosphere at 37°C as described.1,27The transfection of the WT and mutant PS1 has been described and confirmed in detail previously.28,29Mouse HD knock-in striatal cells (STHdh Q111/Q111 ) and their WT control cells (STHdh Q7/Q7 ) were generated and cultured as described previously.30,31Briefly, cells were cultured in Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium supplemented with 10% fetal calf serum, 400 μg/ml G418, and antibiotics in a 95% air, 5% CO 2 humidified atmosphere at 33°C.

Anesthetic Exposure

DT40 cells (WT and IP 3 R TKO), rat PC12 cells (WT and L286V), and mouse striatal cells (WT and HD) were exposed to isoflurane at different concentrations for various durations in a gastight chamber inside the culture incubator (Bellco Glass, Inc., Vineland, NJ), with humidified 5% CO 2 –21% O 2 –balanced N 2 (AirGas East, Bellmawr, NJ) going through a calibrated agent-specific vaporizer as described previously.1Gas phase concentrations in the gas chamber were verified and maintained at the desired concentration throughout the experiments using an infrared Ohmeda 5330 agent monitor (Coast to Coast Medical, Fall River, MA). In a pilot study, the cell medium was aspirated and extracted into hexane for high-performance liquid chromatography measurement (System Gold Beckman Coulter, Fullerton, CA) to verify that the various anesthetic concentrations in the medium in millimolars are equivalent to the minimal alveolar concentration (MAC) in the gas phase inside the gas chamber using the concentration correlation previously described.32

Imaging Analysis of Annexin V and Propidium Iodide

Translocation of membrane phospholipid phosphatidylserine from the inner to the outer leaflet of the plasma membrane is an early indication of cell damage. Annexin V, a phospholipid binding protein with a high affinity for phospholipid phosphatidylserine, can bind to phospholipid phosphatidylserine once it is exposed to the extracellular environment. Propidium iodide (PI) can bind to nucleic acid after penetrating a breached plasma membrane, as occurs in the later stages of cell damage. We treated DT40 cells, grown floating in the medium, with different concentrations of isoflurane (0.6, 1.2, and 2.4%) for 24 h, as well as with 2.4% isoflurane for different times (6, 12, and 24 h). Immediately after treatment, we determined annexin V– or PI–positive cells by the methods described previously.26Cells were dropped onto 25-mm cover slips and stained with annexin V or PI. The stained cells were visualized and counted by two persons blinded to the treatments. The percentage of annexin V– or PI–positive cells averaged from four areas on each cover slip was then calculated and compared.

Detection of Caspase-3 Activity

Increased caspase-3 activity is a typical marker for apoptosis. The assay is based on the ability of the active enzymes to cleave the fluorogenic substrates Ac-DEVD-AFC (caspase 3 Calbiochem, San Diego, CA) and was performed as per instructions and as described previously.26DT40 cells grown on six well plates were treated with 2.4% isoflurane for 24 h and then were harvested عبر trypsinization and washed with phosphate-buffered saline. The cell pellet was gently resuspended in CelLytic M lysis buffer and protease inhibitor cocktail (Sigma, St. Louis, MO), lysed, and centrifuged the supernatant was used for the assay. Caspase substrates were added to a final concentration of 50 μm, and the samples were incubated at 37°C for 45 min in caspase assay buffer. Incubated samples were measured at an excitation of 400 nm and an emission of 505 nm in a multiwavelength-excitation dual wavelength-emission fluorometer (Delta RAM photon Technology International, Birmingham, NJ). We determined the caspase-3 activity immediately after treating DT40 cells with 2.4% isoflurane for 24 h.

Cytotoxicity Assays

The inhibition of isoflurane-induced cytotoxicity by xestospongin C, a potent antagonist of IP 3 receptor, was assessed by the lactate dehydrogenase (LDH) release assay in PC12 cells and MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)- 5-(3carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt) reduction assay in mouse striatal cells. LDH release reflects plasma membrane integrity, is a relatively late event in cytotoxicity, and is shared by both apoptosis and necrosis pathways, and its measurement is well described.1The MTS reduction assay reflects mitochondrial function and is considered a middle event in both apoptosis and necrosis. The tetrazolium compound is bioreduced by normal mitochondria into a colored formazan product measured by absorbance. We followed the standard experimental protocol for MTS reduction assay from Promega (Madison, WI). We treated PC12 and striatal neurons, grown on 24 well plates, with 2.4% isoflurane for 24 h. Immediately (PC12 cells) or 24 h (striatal neurons) after treatment, LDH or MTS assay was performed, respectively. Xestospongin C at 100 nm was used to inhibit IP 3 receptor activity. The results of LDH release and MTS reduction assays were expressed as a percentage of the control without anesthetic treatment.

Simultaneous Confocal Imaging of Cytosolic and Mitochondrial Ca 2+

The method used was the same as described previously.26DT40 cells (WT and IP 3 R TKO) grown on 25-mm cover slips were loaded with 2 μm rhod-2/AM in cell medium containing 2.0% bovine serum albumin in the presence of 0.003% Pluronic acid at 37°C for 50 min. Cells loaded with rhod-2 dye were washed and then reloaded with fluo-4/AM for an additional 30 min at room temperature. Cells were placed on a stage and exposed to 2 MAC (0.7 mm) isoflurane dissolved in the perfusion buffer. The images were recorded using the Radiance 200 imaging system with excitation at 488 and 568 nm for fluo-4 and rhod-2, respectively.

Measurement of Cytosolic Calcium Concentration

Cytosolic calcium concentration was measured using fura-2 fluorescence (Molecular Probes, Eugene, OR) with a photometer coupled to an Olympus 1Χ70 inverted microscope (Olympus America Inc., Center Valley, PA) and IPLab version 3.7 imaging processing and analysis software (Biovision Technologies, Exton, PA). The protocol to determine [Ca 2+ ] c was similar to that previously described, with some modifications.33Briefly, cells grown on 25-mm round glass cover slips were washed three times with Krebs-Ringer’s buffer without addition of calcium and then loaded with 2.5 μm fura-2/AM (Molecular Probes) for 30 min at room temperature. The cells were then placed in a sealed chamber (Warner Instrument Inc., Hamden, CT) connected with multiple inflow infusion tubes and one outflow tube, which provided constant flow to the chamber. The cells were first washed with Krebs-Ringer’s buffer through one inflow tube for the baseline measurement of [Ca 2+ ] c , and then were exposed to isoflurane عبر a separate inflow infusion tubes driven by a syringe pump (Braintree Scientific Inc., Braintree, MA). The fluorescence signals were measured with excitation at 340 and 380 alternatively and emission at 510 nm for a period up to 18 min for each treatment. A pilot study confirmed that the cells were still viable at the end of experiments for calcium measurement. The fluorescence measurements were calibrated by bathing cells in the HEPES buffer containing ionomycin 20 mm for maximum or 20 mm EGTA for minimum calcium values. The intracellular calcium concentration ([Ca 2+ ] i ) was calculated by the ratio method of Grynkiewicz وآخرون. ,34using 224 nm as the Kd of fura-2. The final result of [Ca 2+ ] c was averaged from the cells of at least three separate experiments. We used 0.7 mm (2 MAC) isoflurane to elevate [Ca 2+ ] c in all cells. Xestospongin C at 1 μm was used to inhibit isoflurane-mediated calcium release from the ER.

إحصائيات

We used GraphPad Prism 4 software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) and STATA version 7 Software (StataCorp LP, College Station, TX) for all statistical analysis. Annexin V and PI staining, LDH release, and MTS reduction were all expressed as percentage of those in the control. Peak [Ca 2+ ] c in PC12 and HD striatum cells was expressed as a percentage of its own baseline. We analyzed the data with one-way analysis of variance followed by Newman-Keuls multiple comparison tests using GraphPad Prism. We also confirm our analysis of dose response and time response of image analysis of cell damage marker annexin V and PI in DT40 cells with a mixed mode of regression using STATA version 7. A significantly increased odds ratio risk was determined if the estimate for the greater time point or dose exceeded the upper limit of the 95% confidence interval for the lower time point or dose. ص < 0.05 was considered statistically significant.


Anesthetics, specifically inhaled anesthetics - Biology

2.4 Early local عقاقير مخدرة. 3 Anesthesia providers . 4.2 Current inhaled general مخدر عملاء. 4.3 Current intravenous مخدر agents (non-opioid) .
المقال كامل >>>

A general anaesthetic (or مخدر, see spelling differences) drug is an . Anesthetics (General, Local) • Analgesics • Antimigraines • Anticonvulsants/Mood .
المقال كامل >>>

محدد مخدر drugs and their use are detailed below. . It is easy to adjust the مخدر عمق. . مخدر drugs that have exceeded their .
المقال كامل >>>

مخدر also anaesthetic adj. Relating to or resembling anesthesia. Causing anesthesia. Insensitive . the aid of an مخدر, people can undergo surgery .
المقال كامل >>>

anesthesia also anaesthesia n. Total or partial loss of sensation, especially . المحلي مخدر acts by blocking the conduction of nerve impulses. .
المقال كامل >>>

Online Medical Dictionary and glossary with medical definitions . محلي مخدر causes loss of feeling in a part of the body. .
المقال كامل >>>

Compare prices for مخدر. Become.com searches billions of web pages to find the most relevant information on مخدر, and allows you to compare prices on.
المقال كامل >>>

مخدر - Definition of مخدر at Dictionary.com a free online dictionary . مخدر تعريف. Find Definitions For Any Word.Get Your Free .
المقال كامل >>>

A community about مخدر. Tag and discover new products. Share your images and discuss your questions with مخدر experts.
المقال كامل >>>

Information about مخدر in the free online English dictionary and . anaesthetic, anaesthetic agent, مخدر agent .
المقال كامل >>>

هؤلاء مخدر agents allow us to sedate and anesthetize animals with . Giving fluids prior to the surgery greatly reduces مخدر risk. .
المقال كامل >>>

Britannica online encyclopedia article on مخدر (medicine), agent which produces a local or general loss of sensation, including pain. General anesthesia .
المقال كامل >>>

Browse Pronto.com's most popular topical مخدر offers and related Health & Beauty > products. Compare and buy topical مخدر products at the lowest prices.
المقال كامل >>>

< Back to Waste مخدر Gases. Printing Instructions . CLEAN-UP AND DISPOSAL OF LIQUID ANESTHETIC AGENT SPILLS. AIR MONITORING. Time-Integrated Sampling .
المقال كامل >>>

Toxicity of local عقاقير مخدرة. Table of maximum doses . Patch test for مخدر allergy . Surprisingly, the first local مخدر was Cocaine which was .
المقال كامل >>>

ما هو مخدر؟ معنى مخدر مجال طبي. ماذا فعلت مخدر يقصد؟ . n a local مخدر agent made from a specific class of chemical .
المقال كامل >>>

MySpace profile for مخدر Clothing with pictures, videos, personal blog, interests, information about me and more . مخدر DOES ship internationally. .
المقال كامل >>>

مخدر gas comes in many forms and is typically used to put someone to sleep. . عندما مخدر gas is inhaled into the lungs, the blood that travels through .
المقال كامل >>>

remembers that every مخدر procedure has the potential to cause the death of the animal. . ال مخدر plan to address the patient's special needs. .
المقال كامل >>>


شاهد الفيديو: محاضرة التخدير عربة التخدير part3 (شهر فبراير 2023).